Enquête sur la neurotransmission de la sérotonine chez les utilisateurs de MDMA à l'aide d'un test combiné de défi à la dexfenfluramine et d'imagerie TEP (DEXFEN_PET)

Introduction : L'usage illicite du psychostimulant 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») est considéré comme un problème majeur de santé publique. En Suisse, la proportion d'adolescents consommateurs de MDMA n'a cessé d'augmenter ces dernières années. Selon une enquête représentative de 2002, environ 3,3% des élèves de 15-16 ans en Suisse ont pris au moins une fois de la MDMA. Par rapport aux données correspondantes de 1994 (1,8 %) et 1998 (1,9 %), l'augmentation de la consommation de MDMA est évidente. Dans une autre enquête de l'Institut suisse pour la prévention de l'alcoolisme et des toxicomanies (SFA/ISPA), 2,2% des sujets interrogés anonymement entre 15 et 39 ans ont rapporté des expériences avec la MDMA. Dans le monde également, la MDMA est devenue l'une des drogues psychoactives illégales les plus largement utilisées, avec des millions d'utilisateurs réguliers.

L'administration aiguë de MDMA produit une libération rapide et marquée de sérotonine (5-HT) via l'inhibition et l'inversion du transporteur 5-HT. Depuis la fin des années 1980, des études sur des primates non humains ont fourni des preuves convaincantes que de fortes doses de MDMA provoquent une perte neurotoxique substantielle et soutenue à long terme des terminaisons nerveuses exclusivement 5-HT avec une déplétion associée allant jusqu'à 95% de 5-HT. dans plusieurs régions du cerveau. En revanche, d'autres systèmes de neurotransmetteurs tels que la dopamine ou la noradrénaline restent intacts. Par la suite, deux études auprès d'utilisateurs de MDMA ont également montré des diminutions sélectives des concentrations d'acide 5-hydroxy indoleacétique dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), un marqueur de l'épuisement de la 5-HT. En revanche, les concentrations d'acide homovanillique ou de 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol dans le LCR, les principaux métabolites de la dopamine et de la noradrénaline, sont restées inchangées. Certaines études d'imagerie avec des radioligands sérotoninergiques ont montré des densités réduites de transporteur 5-HT (SERT) dans les régions cérébrales corticales et sous-corticales des utilisateurs de MDMA. De plus, des études électrophysiologiques ont également suggéré des altérations du système 5-HT chez les utilisateurs réguliers de MDMA. Cependant, la plupart de ces résultats chez l'homme ont été fortement critiqués pour leurs défauts méthodologiques (par ex. petites tailles d'échantillon ou manque de spécificité des radioligands appliqués). Par conséquent, il n'y a pas encore de preuve convaincante d'une neurotoxicité sérotoninergique sélective de la MDMA chez l'homme. De plus, le mécanisme de la neurotoxicité de la MDMA chez les animaux fait encore l'objet de débats.

Malgré ces réserves, il a été systématiquement démontré que les utilisateurs de MDMA présentent des troubles liés à la dose de la mémoire verbale et visuo-spatiale, ainsi que des troubles des fonctions exécutives et de la cognition décisionnelle. Jusqu'à présent, la base neuroanatomique de ces déficits neuropsychologiques et leur relation avec la déplétion en 5-HT restent floues.

Sur la base de données animales, il est probable que la MDMA à des doses élevées ou cumulatives endommage les neurones 5-HT du cerveau humain. Cependant, en raison d'une multitude de problèmes méthodologiques et d'un nombre limité d'études menées sur des sujets humains, aucune conclusion définitive ne peut encore être établie si l'exposition chronique à la MDMA produit un syndrome de déficience en 5-HT de longue durée, avec des risques neuropsychiatriques conséquents. Pour aborder davantage la neurotoxicité putative de la MDMA dans le cerveau humain, nous proposons qu'en plus des présentes études de cartographie des récepteurs, de nouveaux tests fonctionnels de la neurotransmission sérotoninergique pourraient être utiles pour clarifier ce problème. Plus précisément, nous suggérons que les études de provocation 5-HT utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) en conjonction avec le libérateur de sérotonine dexfenfluramine [(+)FEN] peuvent tester l'intégrité fonctionnelle du système 5-HT dans le cerveau humain vivant.

Objectifs : Pour surmonter les obstacles des études d'imagerie précédentes, nous proposons d'utiliser une approche plus directe pour évaluer l'intégrité de la fonction sérotoninergique dans le cerveau humain. La cartographie des récepteurs 5-HT2A avec la TEP et la [18F]-altansérine, en combinaison avec la provocation (+)FEN, doit être utilisée pour étudier la capacité de libération de la 5-HT chez les utilisateurs actuels et anciens de MDMA par rapport aux sujets témoins naïfs de drogue.

Nous prévoyons que la comparaison de la modification de la liaison spécifique de la [18F]-altansérine aux récepteurs 5-HT2A après la libération de 5-HT induite par le (+)FEN révélera si l'abus chronique de MDMA entraîne des altérations fonctionnelles dans le cerveau humain, et si la MDMA les utilisateurs courent un risque accru de développer un syndrome de déficit chronique en sérotonine, éventuellement associé à des troubles cognitifs et à la dépression ou à l'anxiété. Notre marqueur biologique de la fonction 5-HT in vivo nous permettra de cartographier topographiquement la libération régionale de 5-HT, et donc de déterminer si l'épuisement hypothétique de 5-HT a des conséquences globales ou focales sur l'action de (+)FEN. Les conséquences fonctionnelles putatives (affectent la régulation, la cognition et le comportement) peuvent être liées à des régions de transmission réduite de la 5-HT.

En enquêtant sur les utilisateurs actuels et anciens de MDMA, nous évaluerons la réversibilité de l'épuisement de la 5-HT. En outre, notre technique d'imagerie (+)FEN challenge/PET peut révéler des régions de transmission accrue de 5-HT en raison de l'hyperinnervation des dendrites 5-HT ("germination"), comme cela se produit chez les primates traités à la MDMA.

Au cours de l'étude PET, nous mesurerons également les capacités cognitives (par ex. attention, mémoire visuelle et de travail, apprentissage, fonction exécutive) et les fonctions affectives (ex. anxiété, impulsivité), suspectées d'être altérées en raison d'une consommation chronique de MDMA. À l'aide d'analyses corrélationnelles, nous visons à déterminer si les régions circonscrites de la fonction 5-HT altérée sont associées à des déficiences spécifiques des paramètres cognitifs et/ou comportementaux.

État actuel du projet et données pilotes : La radiosynthèse du traceur [18F]-altansérine a été établie et validée selon les directives GMP. L'étude et l'utilisation du (+)FEN et de la [18F]-altansérine ont déjà été approuvées par le comité d'éthique local, Swissmedic et l'Office fédéral de la santé publique (OFSP). En outre, plus de 50 utilisateurs actuels et anciens de MDMA et 20 sujets témoins naïfs de drogue ont été examinés et ont répondu aux critères généraux d'inclusion. Nous avons appliqué notre méthode à quatre volontaires humains en bonne santé pour prouver notre concept. Les scans TEP ont été corrigés des métabolites et normalisés selon la méthode graphique de Logans. L'analyse des régions d'intérêt a été effectuée avec PMOD. Nous avons constaté que le volume de distribution apparent (DV) de la [18F]-altansérine était fortement diminué dans toutes les régions du cerveau d'environ 11 à 15 %. Ainsi, la méthode proposée convient pour étudier la capacité de libération de 5-HT chez l'homme.

Hypothèses de travail : Nous émettons l'hypothèse que la libération de 5-HT évoquée par le (+)FEN modifiera de manière perceptible la disponibilité des récepteurs 5-HT2A à la [18F]-altansérine, avec un schéma révélant la vulnérabilité spatialement hétérogène des innervations de la 5-HT à la MDMA. Nous prévoyons que la [18F]-altansérine DV diminuera après une provocation (+)FEN dans une moindre mesure chez les utilisateurs actuels de MDMA par rapport aux sujets témoins naïfs de MDMA. Sur la base de données animales et d'études récentes de neuroimagerie chez l'homme, nous émettons l'hypothèse que la récupération fonctionnelle chez les anciens consommateurs de MDMA se manifestera par une normalisation ou un dépassement de la capacité de libération de la sérotonine.

La neurotransmission 5-HT ne sera pas réduite de manière homogène chez les utilisateurs chroniques de MDMA, mais les effets toxiques seront plus évidents dans le cortex frontal et les structures sous-corticales telles que le noyau caudé et le thalamus ; ces régions sont innervées par de fines fibres provenant des noyaux du raphé dorsal qui sont particulièrement sensibles à la neurotoxicité de la MDMA chez les primates non humains. Sur la base des résultats d'études humaines récentes, nous prévoyons en outre une altération des fonctions cognitives liée à la dose, en particulier de la mémoire et de l'apprentissage, ainsi qu'une augmentation de l'état d'anxiété chez les utilisateurs actuels de MDMA, suivie d'une amélioration après l'arrêt de la consommation de drogue, bien que la récupération puisse être incomplet. Enfin, nous émettons l'hypothèse que le degré d'altération des fonctions cognitives sera corrélé de manière significative avec la réduction mesurée de la fonction 5-HT.

Conception de l'étude : Pour comparer la neurotransmission 5-HT chez les utilisateurs actuels de MDMA, les anciens utilisateurs de MDMA et les sujets témoins naïfs de MDMA, 16 sujets par groupe seront examinés avec [18F]-altanserin PET dans deux conditions. Sur deux jours - séparés par un intervalle de 7 jours - les sujets recevront, dans un ordre aléatoire, un placebo ou 60 mg (+)FEN. Deux heures plus tard, les sujets seront positionnés dans le GE PET/CT avec la tête partiellement immobilisée. Suite à l'acquisition d'un scanner de transmission à faible dose, la [18F]-altansérine (250 MBq, activité spécifique élevée) sera administrée par voie intraveineuse sous forme de bolus pendant 30 secondes, et les données TEP dynamiques seront acquises pendant 90 minutes sous la forme d'une série de 36 images durée croissante d'une minute à dix minutes. Par la suite, les sujets subiront une série de tâches cognitives de la batterie automatisée de tests neuropsychologiques de Cambridge (CANTAB). De plus, les réactions affectives potentielles à la libération de 5-HT, les différences de groupe anticipées et l'évolution dans le temps de la réaction affective seront évaluées par l'utilisation répétée de questionnaires psychométriques, en particulier l'inventaire d'anxiété des traits d'état (STAI) et l'échelle d'évaluation de l'humeur des adjectifs (AMRS ). À intervalles réguliers au cours du balayage prolongé et des tests cognitifs, des échantillons de sang veineux seront prélevés pour le dosage des concentrations de (+)FEN, de prolactine et de cortisol par des procédures cliniques standard. Les réponses neuroendocrines seront corrélées avec les résultats des tests TEP et neuropsychologiques individuels.

Sujets et procédure de sélection : les participants à l'étude sont recrutés au moyen de dépliants distribués dans des lieux associés à la scène "techno" et "rave" à Zurich, avec l'aide d'associations locales impliquées dans la prévention/information sur les drogues et la réduction des risques. Les groupes expérimentaux sont appariés pour le sexe, l'âge et la consommation de cannabis. Seize sujets des deux sexes, âgés de 18 à 35 ans, seront recrutés pour chacun des trois groupes expérimentaux suivants : 1) Consommateurs actuels de MDMA (consommation auto-estimée de ≥ 50 comprimés d'"Ecstasy", la dernière prise remonte à moins de les 4 dernières semaines), 2) anciens utilisateurs de MDMA (utilisation à vie auto-estimée de ≥ 50 comprimés, mais les sujets auront cessé de consommer de l'ecstasy depuis au moins un an avant l'inclusion), et 3) sujets témoins naïfs de MDMA.

La santé des sujets sera déterminée par un examen médical général comprenant un électrocardiogramme et des paramètres de laboratoire standard. Pour exclure les sujets souffrant de troubles psychiatriques actuels ou passés, tous les sujets seront évalués et diagnostiqués par un psychologue clinicien à l'aide du SKID-I. Lors des recrutements, les sujets potentiels recevront des informations détaillées sur l'administration du (+)FEN, les tests neuropsychologiques, les mesures de TEP et les risques associés (rayonnement), et seront ensuite invités à donner leur consentement éclairé écrit. La responsabilité spéciale est couverte par une assurance hospitalisation pour tous les sujets participant à ce projet. La grossesse est un critère d'exclusion ; toutes les femmes susceptibles d'être testées devront accepter d'effectuer un test de grossesse avant d'entrer dans l'étude.

Un historique détaillé de l'utilisation de drogues psychoactives, y compris le type de drogues, la première et la dernière utilisation, et l'utilisation totale estimée sera enregistré. Tous les sujets devront accepter de s'abstenir de consommer toute drogue psychoactive (sauf la nicotine et le cannabis) pendant au moins deux semaines avant le premier PET scan. Au début de chacune des deux journées expérimentales, des échantillons d'urine seront prélevés et testés pour la présence de drogues psychoactives ou de métabolites.

Pertinence du projet : Notre méthodologie nous permettra d'évaluer quantitativement les fonctions sérotoninergiques dans le cerveau humain vivant. La nouvelle combinaison de la libération de 5-HT induite par le (+)FEN à partir des vésicules de stockage intracellulaires et l'évaluation ultérieure par PET de la liaison [18F]-altansérine altérée de manière compétitive aux récepteurs postsynaptiques 5-HT2A fourniront un marqueur biologique plus direct de la fonction de la sérotonine in vivo que ce qui était disponible jusqu'à présent. En appliquant cette nouvelle approche de neuro-imagerie par défi pharmacologique/TEP à des groupes d'utilisateurs actuels et anciens de MDMA, nous serons en mesure d'acquérir de nouvelles informations importantes sur les conséquences fonctionnelles débattues de l'utilisation de MDMA, en particulier concernant la controverse sur la réversibilité des changements de 5-HT. après l'arrêt de la consommation de MDMA. La cartographie topographique de la libération régionale de 5-HT suite à une provocation (+)FEN dans deux groupes d'utilisateurs de MDMA et dans une cohorte de toxicomanes aidera à évaluer la question litigieuse si les utilisateurs chroniques de MDMA sont confrontés au risque de développer un déficit global en 5-HT syndrome, caractérisé par des changements cognitifs et affectifs. La réussite de ce projet devrait avoir des implications utiles pour l'éducation du public et la réduction des méfaits en ce qui concerne l'utilisation de MDMA, et peut également faciliter le développement d'options de traitement possibles pour les utilisateurs chroniques de MDMA.