使用联合右芬氟拉明挑战和 PET 成像研究摇头丸使用者的血清素神经传递 (DEXFEN_PET)

简介：非法使用精神兴奋剂 3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA，“摇头丸”）被认为是一个重大的公共卫生问题。 在瑞士，青少年摇头丸使用者的比例近年来不断增加。 根据 2002 年的一项代表性调查，瑞士 15-16 岁学生中约有 3.3% 至少服用过一次 MDMA。 与1994年（1.8%）和1998年（1.9%）的相应数据相比，摇头丸使用量的增加是明显的。 在瑞士预防酒精中毒和药物成瘾研究所 (SFA/ISPA) 的另一项调查中，2.2% 的 15 至 39 岁匿名受访者报告了使用摇头丸的经历。 同样在世界范围内，摇头丸已成为使用最广泛的非法精神药物之一，有数百万的固定使用者。

MDMA 的急性给药通过抑制和逆转 5-HT 转运蛋白产生快速和显着的血清素 (5-HT) 释放。 自 20 世纪 80 年代后期以来，对非人类灵长类动物的研究提供了令人信服的证据，证明高剂量的 MDMA 会导致大量和持续的长期神经毒性损失，这些神经毒性完全是 5-HT 神经末梢，相关的 5-HT 消耗高达 95%在几个大脑区域。 相比之下，其他神经递质系统，如多巴胺或去甲肾上腺素，则保持完好无损。 随后，两项针对摇头丸使用者的研究也表明，脑脊液 (CSF) 中 5-羟基吲哚乙酸浓度的选择性下降，这是 5-羟色胺耗竭的标志物。 相比之下，多巴胺和去甲肾上腺素的主要代谢产物高香草酸或 3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇的 CSF 浓度没有变化。 一些使用血清素能放射配体的影像学研究表明，摇头丸使用者的皮质和皮质下大脑区域的 5-HT 转运蛋白 (SERT) 密度降低。 此外，电生理学研究还表明，经常使用 MDMA 的人的 5-HT 系统发生了变化。 然而，大多数这些在人类身上的发现都因方法论缺陷而受到强烈批评（例如 样本量小或所应用的放射性配体缺乏特异性）。 因此，目前还没有令人信服的证据表明 MDMA 对人类具有选择性血清素能神经毒性。 此外，MDMA 对动物的神经毒性机制仍在争论中。

尽管有这些保留意见，但一直表明，摇头丸使用者表现出与剂量相关的言语和视觉空间记忆障碍，以及执行功能和决策认知障碍。 到目前为止，这些神经心理缺陷的神经解剖学基础及其与 5-HT 耗竭的关系仍不清楚。

根据动物数据，高剂量或累积剂量的 MDMA 很可能会损害人脑中的 5-HT 神经元。 然而，由于大量的方法学问题和在人类受试者中进行的研究数量有限，尚不能确定慢性 MDMA 暴露是否会产生长期持续的 5-HT 缺乏综合征，以及随之而来的神经精神风险。 为了进一步解决 MDMA 在人脑中的假定神经毒性，我们建议，除了目前的受体图谱研究之外，5-羟色胺能神经传递的新功能测定可能有助于澄清这个问题。 具体而言，我们建议使用正电子发射断层扫描 (PET) 结合血清素释放剂右芬氟拉明 [(+)FEN] 进行 5-HT 挑战研究，可以测试活人大脑中 5-HT 系统的功能完整性。

目的：为了克服以前影像学研究的障碍，我们建议使用更直接的方法来评估人脑中血清素能功能的完整性。 应用 PET 和 [18F]-altanserin 的 5-HT2A 受体图谱，结合 (+)FEN 攻击，与未接触药物的对照受试者相比，研究 MDMA 的当前和以前使用者的 5-HT 释放能力。

我们预计，比较 [18F]-altanserin 与 5-HT2A 受体在 (+)FEN 诱导的 5-HT 释放后特异性结合的变化将揭示长期滥用 MDMA 是否会导致人脑功能改变，以及 MDMA 是否会导致使用者面临患慢性血清素缺乏症的风险增加，这可能与认知障碍和抑郁或焦虑有关。 我们体内 5-HT 功能的生物标记将使我们能够绘制局部 5-HT 释放的地形图，从而确定假设的 5-HT 耗竭是否对 (+)FEN 的作用具有全局或局部影响。 假定的功能后果（影响调节、认知和行为）可以与 5-HT 传输减少的区域相关联。

通过调查当前和以前的 MDMA 用户，我们将评估 5-HT 消耗的可逆性。 此外，我们的 (+)FEN challenge/PET 成像技术可能会揭示由于 5-HT 树突的过度神经支配（“发芽”）而导致的 5-HT 传输增加的区域，就像在 MDMA 处理的灵长类动物中发生的那样。

在 PET 研究过程中，我们还将测量认知（例如 注意力、视觉和工作记忆、学习、执行功能）和情感功能（例如 焦虑、冲动），怀疑是由于长期使用摇头丸而发生改变。 使用相关分析，我们旨在确定改变的 5-HT 功能的限定区域是否与认知和/或行为参数的特定损伤相关。

项目现状和试点数据：示踪剂 [18F]-阿坦色林的放射合成是根据 GMP 指南建立和验证的。 (+)FEN 和 [18F]-altanserin 的研究和使用已获得当地伦理委员会、Swissmedic 和瑞士联邦公共卫生办公室 (BAG) 的批准。 此外，还筛选了 50 多名现在和以前的摇头丸使用者和 20 名未接触过药物的对照对象，发现它们符合一般纳入标准。 我们将我们的方法应用于四名健康的人类志愿者以证明我们的概念。 根据洛根图解法对 PET 扫描进行代谢物校正和归一化。 基于兴趣的区域分析是使用 PMOD 完成的。 我们发现，[18F]-阿坦色林的表观分布容积 (DV) 在所有大脑区域都大幅减少了约 11% 至 15%。 因此，所提出的方法适用于研究人体 5-HT 释放能力。

工作假设：我们假设 (+)FEN 诱发的 5-HT 释放将明显改变 5-HT2A 受体对 [18F]-阿坦色林的可用性，其模式揭示了 5-HT 神经支配对 MDMA 的空间异质性脆弱性。 我们预测 [18F]-altanserin DV 将在 (+)FEN 攻击后下降，与未接触过 MDMA 的对照组相比，当前 MDMA 使用者的下降程度较小。 根据动物数据和最近对人类的神经影像学研究，我们假设前 MDMA 使用者的功能恢复将通过血清素释放能力的正常化或超调来体现。

5-羟色胺神经传递在慢性 MDMA 使用者中不会均匀减少，但毒性作用在额叶皮层和皮层下结构如尾状核和丘脑中最为明显；这些区域由中缝背核产生的细纤维支配，这些细纤维对非人类灵长类动物的 MDMA 神经毒性特别敏感。 根据最近的人体研究结果，我们进一步预计认知功能（尤其是记忆和学习）的剂量相关损害，以及当前 MDMA 使用者的状态焦虑增加，随后在停止吸毒后有所改善，尽管可能会恢复不完整。 最后，我们假设认知功能受损程度与测得的 5-HT 功能降低显着相关。

研究设计：为了比较当前 MDMA 使用者、以前的 MDMA 使用者和未使用过 MDMA 的对照受试者的 5-HT 神经传递，将在两种条件下使用 [18F]-阿坦色林 PET 检查每组 16 名受试者。 在两天内 - 间隔 7 天 - 受试者将随机接受安慰剂或 60 mg (+)FEN。 两小时后，受试者将被定位在 GE PET/CT 中，头部部分固定。 在获得低剂量 CT 透射扫描后，[18F]-阿坦色林（250 MBq，高比活性）将在 30 秒内作为推注静脉内给药，动态 PET 数据将在 90 分钟内作为一系列 36 帧采集持续时间从一分钟增加到十分钟。 随后，受试者将接受剑桥神经心理学测试自动电池 (CANTAB) 的一系列认知任务。 此外，对 5-HT 释放的潜在情感反应、预期的群体差异和情感反应的时间进程将通过重复使用心理测量问卷进行评估，特别是状态-特质焦虑量表 (STAI) 和形容词情绪评定量表 (AMRS) ). 在扩展扫描和认知测试期间，将每隔一段时间收集静脉血样，用于通过标准临床程序测定 (+)FEN、催乳素和皮质醇浓度。 神经内分泌反应将与个体 PET 和神经心理学测试结果相关联。

受试者和筛选程序：在参与药物预防/信息和减少危害的当地协会的帮助下，通过在苏黎世与“techno”和“狂欢”场景相关的地点分发传单来招募研究参与者。 实验组在性别、年龄和大麻使用方面相匹配。 以下三个实验组各招募 16 名年龄在 18 至 35 岁之间的男女受试者： 1) 当前 MDMA 使用者（自我估计终生使用 ≥ 50 片“摇头丸”，最后一次摄入日期为最近 4 周），2) 以前的 MDMA 使用者（自我估计终生使用 ≥ 50 片，但受试者将在纳入前至少一年停止使用摇头丸），以及 3) 未接触过 MDMA 的对照受试者。

受试者的健康状况将通过一般体检确定，包括心电图和标准实验室参数。 为了排除当前或过去患有精神疾病的受试者，所有受试者都将由临床心理学家使用 SKID-I 进行评估和诊断。 在招募期间，将向潜在受试者提供有关 (+)FEN 管理、神经心理测试、PET 措施和相关（辐射）风险的广泛背景信息，然后将邀请他们提供书面知情同意书。 参与该项目的所有受试者的特殊责任均由医院保险承保。 怀孕是一个排除标准；所有女性潜在测试对象都必须同意在进入研究之前进行妊娠测试。

将记录精神药物使用的详细历史，包括药物类型、第一次和最后一次使用以及估计的总使用量。 所有受试者都必须同意在第一次 PET 扫描前至少两周内不使用任何精神药物（尼古丁和大麻除外）。 在两个实验日的每一天开始时，将收集尿样并筛查是否存在精神活性药物或代谢物。

项目的相关性：我们的方法将使我们能够定量评估活人脑中的血清素能功能。 (+)FEN 诱导的细胞内贮存囊泡释放 5-HT 和随后竞争性改变的 [18F]-阿坦色林与突触后 5-HT2A 受体结合的 PET 评估的新组合将为体内血清素功能提供更直接的生物标志物比迄今为止可用的。 通过将这种新的药理学挑战/PET 神经成像方法应用于 MDMA 的当前和以前使用者群体，我们将能够对 MDMA 使用的有争议的功能后果获得重要的新见解，特别是关于 5-HT 变化的可逆性的争议停止使用摇头丸后。 如果慢性 MDMA 使用者面临发生全球 5-HT 缺乏症的风险，则在两组 MDMA 使用者和未吸毒队列中进行 (+)FEN 挑战后区域 5-HT 释放的地形图将有助于评估有争议的问题以认知和情感变化为特征的综合征。 该项目的成功完成应该对公众教育和减少 MDMA 使用方面的危害产生有益的影响，并且还可能促进为长期 MDMA 使用者开发可能的治疗方案。