HCV 直接作用型抗ウイルス療法と代謝のパイロット (3D)

C 型肝炎感染者には代謝性疾患の重荷が存在する Allison et al (1994) は、慢性 C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染と糖尿病との相互作用を初めて特定し、HCV における 2 型糖尿病の有病率の増加を実証しました。 - 感染した肝硬変患者と他の原因による肝硬変患者の比較（それぞれ 50% 対 9%）。1 その後の研究では、この集団における 2 型糖尿病の有病率は 7.6% ～ 50% の範囲であることが判明しました。2 HCV におけるインスリン抵抗性および 2 型糖尿病の存在は、HCV 抗ウイルス治療の反応不良 3,4 、肝線維化の加速 5 、肝細胞がん (HCC) のリスク増加 6 、移植合併症発生率の上昇 7 、および心血管疾患による罹患率の増加と関連している可能性があります。および代謝性合併症.8 前糖尿病患者に対するライフスタイルの修正やメトホルミンによる早期介入は、高リスク集団における 2 型糖尿病の発症を遅らせたり、予防したりすることができます。 この恩恵が HCV 感染者にも及ぶかどうかは不明である 9 [インスリン抵抗性、空腹時血糖障害、糖尿病の定義については付録 I を参照] HCV 感染患者のインスリン抵抗性を管理する方法については合意が不足している。 この集団では一部の糖尿病治療薬にリスクがある可能性があります。 スルホニル尿素とインスリンは、この集団における HCC 発症リスクの増加と関連している可能性があります。 HCV における糖尿病薬のリスクと利点については、追加の評価が必要です。10 HCV は脂質代謝の変化を誘発することも知られています。 HCV ライフサイクルは VLDL 経路に依存します。 ウイルスの複製には、リポウイルス粒子と呼ばれる複合体の形成が含まれ、その結果、VLDL の分泌が減少します。 これらのリポウイルス粒子の集合は、LDL 受容体との結合を促進すると考えられており、HCV が肝細胞に侵入するメカニズムと考えられています。 多くの研究により、慢性 C 型肝炎感染患者の総コレステロール、トリグリセリド (TG)、HDL-C、および LDL-C レベルが低いことが実証されています。 脂質レベルの低下は、HCV ウイルス量の増加 11、抗ウイルス薬によるウイルス学的治癒率の低下 12 [別名持続ウイルス反応 (SVR)] および脂肪肝の増加と相関します。13、14 IFN/リバビリンによるHCV治療の成功は、通常、低脂血症の回復と関連していますが、一部の患者では脂質レベルが心血管リスクの増加に関連するレベルまで上昇する可能性があります。15、16

新しい HCV 治療法の代謝効果は HCV 感染症では不明である 3 つの HCV プロテアーゼ阻害剤 (シメプレビル、テラプレビル、ボセプレビル) が、インターフェロンおよびリバビリンとの併用でジェノタイプ 1 感染症の治療に承認されています。 テラプレビルとシメプレビルは、治療の最初の 12 週間は PEG-IFN およびリバビリンと組み合わせて投与されます。 インターフェロンとリバビリンは、初期のウイルス学的反応と肝線維化段階を含む患者の特徴に基づいて、さらに 12 ～ 36 週間投与されます。 ソホスブビルは、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて、ジェノタイプ 1 感染者に 12 週間投与されるヌクレオチドです。 インターフェロンを使用せずに、シメプレビル +/- リバビリンと組み合わせて 12 週間使用することもできます。 ソホスブビルとリバビリンの 24 週間投与は、ジェノタイプ 1 感染症におけるソホスブビルを含む治療法の 3 番目の実行可能な選択肢です。 開発中の他の経口投与型 HCV 抗ウイルス薬 (プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド、非ヌクレオシド、アセンブリ阻害剤) は、遺伝子型 1 および他の遺伝子型に対しても同様に効果があります。 アッビーは、HCVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルベースのABT-450）、NS5a阻害剤（ABT-267; オムビタスビル）、ポリメラーゼ阻害剤（ABT-333; ダサブビル）からなる12週間の併用DAAレジメンを開発し、リバビリンを含むまたは含まない。 。 このレジメンは 2014 年 12 月にカナダで認可されました。

HCV プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオチド、およびその他の直接作用型抗ウイルス薬 (DAA) 薬物クラスが HCV 治療者の代謝環境に及ぼす影響を評価するデータは限られています。 プロテアーゼ阻害剤ダノプレビルによる 14 日間の単独療法を受けた HCV 単独感染研究参加者を対象としたある研究では、血清 HCV RNA と HOMA-IR [付録 I] が有意に相関しました (Spearman rho=0.379、 p<0.0001).17 ベースラインでは、平均血清 HCV-RNA レベルおよび平均 HOMA-IR スコアは 6.2±0.5 log10 IU/ml および 3.8±1.9 でした。 それぞれ。 ダノプレビル単独療法の 14 日間の終了時点で、有効薬剤を投与された患者 (n=40) における HCV RNA の平均減少は 2.2±1.3 log10 IU/ml (p<0.0001) でした。 これと同時に、平均 HOMA-IR スコアは 1.6±1.1 (p<0.0001) 減少し、HOMA-IR の改善とウイルス量の減少の間には密接な相関関係がありました。 対照的に、HCV-RNA と HOMA-IR はプラセボ投与者では変化しませんでした。 HCV プロテアーゼ阻害剤および他の DAA が 14 日間の治療を超えてグルコース代謝に及ぼす影響は確立されていません。

DAA の開発に伴い、治療反応の予測因子も進化しました。 しかし、第 3 相研究では、ベースライン LDL-C レベルの低下が引き続きテラプレビル 3 剤併用療法に対する治療反応の予測因子であることが示唆されています。 インターフェロンおよびリバビリンを含まないレジメンの脂質恒常性に対する効果は確立されておらず、ベースラインのコレステロール値がこれらのレジメンによる治療結果の予測因子であり続けるかどうかは不明です。

なぜこの研究を行うのでしょうか? 上記は、代謝恒常性に対する HCV 抗ウイルス薬の効果に関する研究の追求を裏付ける説得力のあるデータです。 さらなる理論的根拠と正当化として、HIV 抗レトロウイルス薬の経験は、抗ウイルス薬がグルコース代謝、脂質プロファイル、および代謝恒常性のその他の尺度に重大な変化を引き起こす可能性があることを明確に示しています。 これは、HCV におけるこの研究の焦点に対する生物学的妥当性を確立します。

この研究から生み出される新しい知識は次のとおりです。

1. Abbvie 3D HCV 抗ウイルス療法の代謝効果に関する新しい情報を提供します。
2. RBV を含まない HCV レジメンと比較して、RBV を含まない場合に代謝上の利点があるかどうかについての洞察を提供します。 これは、IFN を含まない経口 DAA レジメンにおける RBV の必要性に関する現在の不確実性を考慮すると、特に関連性があります。
3. HCV 抗ウイルス療法の前、最中、後の代謝環境に対する肝硬変の影響についての洞察を提供します。