Pilotní HCV přímo působící antivirová terapie a metabolismus (3D)

V populacích infikovaných hepatitidou C je velká zátěž metabolickými chorobami Allison et al (1994) byli první, kdo identifikoval interakci mezi chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV) a diabetem, což prokázalo zvýšení prevalence diabetu 2. typu mezi HCV. -infikovaní pacienti s cirhózou ve srovnání s pacienty s cirhózou z jiných příčin (50 % oproti 9 %, v tomto pořadí).1 Následné studie zjistily prevalenci diabetu 2. typu u této populace v rozmezí od 7,6 % do 50 %.2 Přítomnost inzulinové rezistence a diabetu 2. typu u HCV byla spojena se špatnou odpovědí na antivirovou léčbu HCV,3,4 akcelerací jaterní fibrózy,5 zvýšeným rizikem hepatocelulárního karcinomu (HCC),6 vyšším výskytem transplantačních komplikací7 a možná zvýšenou morbiditou na kardiovaskulární onemocnění. a metabolické komplikace.8 Včasná intervence s úpravou životního stylu a/nebo metforminem u pacientů s prediabetem může oddálit nebo zabránit nástupu diabetu 2. typu u vysoce rizikové populace. Není známo, zda se tento přínos vztahuje i na osoby infikované HCV.9 [definice inzulinové rezistence, zhoršené glykémie nalačno a diabetu viz příloha I] Neexistuje shoda v tom, jak zvládat inzulinovou rezistenci u pacientů infikovaných HCV. V této populaci mohou být rizika spojená s některými léky na diabetes. Deriváty sulfonylmočoviny a inzulín mohou být u této populace spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje HCC. Je vyžadováno další hodnocení rizik a přínosů diabetické medikace u HCV.10 Je také známo, že HCV vyvolává změny v metabolismu lipidů. Životní cyklus HCV je závislý na dráze VLDL. Replikace viru zahrnuje tvorbu komplexů nazývaných lipovirové částice, které mají za následek sníženou sekreci VLDL. Předpokládá se, že sestavení těchto lipovirových částic usnadňuje vazbu s LDL receptorem a považuje se za mechanismus, kterým HCV získává vstup do hepatocytu. Četné studie prokázaly nižší hladiny celkového cholesterolu, triglyceridů (TG), HDL-C a LDL-C u pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C. Nižší hladiny lipidů korelují s vyšší virovou náloží HCV,11 snížená míra antivirové virologické léčby12 [A.K.A Sustained Virological Response (SVR)] a zvýšená jaterní steatóza.13,14 Úspěšná léčba HCV pomocí IFN/Ribavirin je typicky spojena se zvratem hypolipidemie, avšak u některých pacientů se hladiny lipidů mohou zvýšit na hodnoty spojené se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.15,16

Metabolické účinky nových terapií HCV u HCV infekce nejsou známy Tři inhibitory HCV proteázy (simeprevir, telaprevir, boceprevir) byly schváleny pro léčbu infekce genotypu 1 v kombinaci s interferonem a ribavirinem. Telaprevir a simeprevir se podávají v kombinaci s PEG-IFN a ribavirinem po dobu prvních 12 týdnů léčby. Interferon a ribavirin se dávkují po dobu dalších 12 až 36 týdnů na základě časné virologické odpovědi a charakteristik pacienta včetně stádia jaterní fibrózy. Sofosbuvir je nukleotid podávaný v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem po dobu 12 týdnů u jedinců infikovaných genotypem 1. Může být také použit v kombinaci se simeprevirem +/- ribavirinem po dobu 12 týdnů bez interferonu. Sofosbuvir a ribavirin po dobu 24 týdnů jsou třetí schůdnou možností terapie obsahující sofosbuvir u infekce genotypu 1. Jiná perorálně podávaná HCV antivirotika (inhibitory proteáz, nukleosidy, nenukleosidy, inhibitory sestavení) ve vývoji jsou účinná proti genotypu 1 i dalším genotypům. Společnost Abbvie vyvinula 12týdenní kombinovaný režim DAA sestávající z inhibitoru proteázy HCV (ABT-450 na bázi ritonaviru), inhibitoru NS5a (ABT-267; Ombitasvir), inhibitoru polymerázy (ABT-333; Dasabuvir) s nebo bez ribavirinu . Tento režim byl licencován v Kanadě v prosinci 2014.

Existují omezené údaje hodnotící vliv inhibitorů HCV proteázy, nukleotidů a dalších tříd přímo působících antivirových (DAA) léků na metabolické prostředí příjemců léčby HCV. V jedné studii s HCV mono-infikovanými účastníky studie, kteří dostávali 14 dní monoterapii s inhibitorem proteázy danoprevirem, sérová HCV RNA a HOMA-IR [příloha I] významně korelovaly (Spearman rho=0,379, p<0,0001).17 Na začátku byla průměrná hladina HCV-RNA v séru a průměrné skóre HOMA-IR 6,2±0,5 log10 IU/ml a 3,8±1,9, respektive. Na konci 14denní monoterapie Danoprevirem byl průměrný pokles HCV RNA 2,2±1,3 log10 IU/ml (p<0,0001) u pacientů, kteří dostávali aktivní lék (n=40). Současně s tím se průměrné skóre HOMA-IR snížilo o 1,6±1,1 (p<0,0001), s úzkou korelací mezi zlepšením HOMA-IR a poklesem virové zátěže. Naproti tomu HCV-RNA a HOMA-IR zůstaly nezměněny u příjemců placeba. Účinek inhibitorů HCV-proteázy a dalších DAA na metabolismus glukózy po 14 dnech léčby nebyl stanoven.

S rozvojem DAA se vyvinuly prediktory léčebné odpovědi. Studie fáze 3 však naznačují, že nižší výchozí hladiny LDL-C jsou i nadále prediktorem léčebné odpovědi na trojkombinovanou léčbu telaprevirem. Účinek režimů bez interferonu a ribavirinu na homeostázu lipidů nebyl stanoven a není známo, zda výchozí hladiny cholesterolu zůstávají u těchto režimů prediktorem výsledků léčby.

Proč provádět tento výzkum? Výše uvedené jsou přesvědčivé údaje podporující výzkum účinků antivirotik HCV na metabolickou homeostázu. Jako další zdůvodnění a zdůvodnění, zkušenosti s HIV antiretrovirálními léky jasně ukázaly, že antivirotika mohou způsobit hluboké změny v metabolismu glukózy, lipidovém profilu a dalších měřítcích metabolické homeostázy. To zakládá biologickou věrohodnost pro toto zaměření výzkumu HCV.

Nové poznatky získané z tohoto výzkumu:

1. Poskytněte nové informace o metabolických účincích antivirového režimu Abbvie 3D HCV.
2. Poskytněte přehled o tom, zda existují metabolické výhody bez RBV ve srovnání s režimy HCV obsahujícími RBV. To je zvláště důležité vzhledem k současné nejistotě ohledně potřeby RBV v režimech perorálního DAA bez IFN.
3. Poskytnout náhled na dopad cirhózy na metabolické prostředí před, během a po antivirové léčbě HCV