Piloto de terapia antiviral de acción directa contra el VHC y metabolismo (3D)

Existe una gran carga de enfermedad metabólica en las poblaciones infectadas con hepatitis C. Allison et al (1994) fueron los primeros en identificar una interacción entre la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y la diabetes, lo que demuestra un aumento en la prevalencia de diabetes tipo 2 entre los pacientes con hepatitis C. -pacientes infectados con cirrosis en comparación con pacientes con cirrosis por otras causas (50% versus 9%, respectivamente).1 Estudios posteriores han encontrado que la prevalencia de diabetes tipo 2 entre esta población oscila entre 7.6% y 50%.2 La presencia de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 en el VHC se ha asociado con una respuesta deficiente al tratamiento antiviral contra el VHC,3,4 aceleración de la fibrosis hepática,5 mayor riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC),6 mayores tasas de complicaciones del trasplante7 y posiblemente una mayor morbilidad por enfermedades cardiovasculares. y complicaciones metabólicas.8 La intervención temprana con modificación del estilo de vida y/o metformina en pacientes con prediabetes puede retrasar o prevenir la aparición de diabetes tipo 2 en poblaciones de alto riesgo. Se desconoce si este beneficio se extiende a las personas infectadas por el VHC.9 [consulte el Apéndice I para conocer las definiciones de resistencia a la insulina, alteración de la glucosa en ayunas y diabetes]. No hay acuerdo sobre cómo manejar la resistencia a la insulina en pacientes infectados por el VHC. Puede haber riesgos con algunos medicamentos para la diabetes en esta población. Las sulfonilureas y la insulina pueden estar asociadas con un mayor riesgo de desarrollar CHC en esta población. Se requiere una evaluación adicional de los riesgos y beneficios de los medicamentos para la diabetes en el VHC.10 También se sabe que el VHC induce cambios en el metabolismo de los lípidos. El ciclo de vida del VHC depende de la vía VLDL. La replicación viral implica la formación de complejos denominados partículas lipovirales que dan como resultado una disminución de la secreción de VLDL. Se cree que el ensamblaje de estas partículas lipovirales facilita la unión con el receptor de LDL y se considera un mecanismo por el cual el VHC logra ingresar al hepatocito. Numerosos estudios han demostrado niveles más bajos de colesterol total, triglicéridos (TG), HDL-C y LDL-C en pacientes con infección crónica por hepatitis C. Los niveles más bajos de lípidos se correlacionan con una mayor carga viral del VHC,11 menores tasas de curación virológica antiviral12 [A.K.A Respuesta virológica sostenida (RVS)] y aumento de la esteatosis hepática.13,14 El tratamiento exitoso del VHC con IFN/Ribavirina generalmente se asocia con la reversión de la hipolipidemia, aunque en algunos pacientes los niveles de lípidos pueden aumentar a niveles asociados con un mayor riesgo cardiovascular.15,16

Se desconocen los efectos metabólicos de las nuevas terapias contra el VHC en la infección por VHC Se han aprobado tres inhibidores de la proteasa del VHC (simeprevir, telaprevir, boceprevir) para el tratamiento de la infección por genotipo 1 en combinación con interferón y ribavirina. Telaprevir y simeprevir se dosifican en combinación con PEG-IFN y ribavirina durante las 12 semanas iniciales de tratamiento. El interferón y la ribavirina se dosifican durante 12 a 36 semanas adicionales según la respuesta virológica temprana y las características del paciente, incluido el estadio de fibrosis hepática. El sofosbuvir es un nucleótido dosificado en combinación con interferón pegilado y ribavirina durante 12 semanas en individuos infectados con el genotipo 1. También se puede usar en combinación con simeprevir +/- ribavirina durante 12 semanas sin interferón. Sofosbuvir y ribavirina durante 24 semanas es una tercera opción viable de la terapia que contiene sofosbuvir en la infección por genotipo 1. Otros antivirales contra el VHC administrados por vía oral (inhibidores de la proteasa, nucleósidos, no nucleósidos, inhibidores de ensamblaje) en desarrollo son efectivos contra el genotipo 1 y también contra otros genotipos. Abbvie ha desarrollado un régimen combinado de DAA de 12 semanas que consta de un inhibidor de la proteasa del VHC (ABT-450 basado en ritonavir), un inhibidor de NS5a (ABT-267; Ombitasvir), un inhibidor de la polimerasa (ABT-333; Dasabuvir) con o sin ribavirina. . Este régimen fue autorizado en Canadá en diciembre de 2014.

Hay datos limitados que evalúan la influencia de los inhibidores de la proteasa del VHC, los nucleótidos y otras clases de fármacos antivirales de acción directa (AAD) en el entorno metabólico de los receptores del tratamiento contra el VHC. En un estudio de participantes monoinfectados con VHC que recibieron 14 días de monoterapia con el inhibidor de la proteasa danoprevir, el ARN del VHC sérico y HOMA-IR [Apéndice I] se correlacionaron significativamente (Spearman rho = 0,379, p<0,0001).17 Al inicio del estudio, el nivel medio de ARN-VHC en suero y la puntuación media de HOMA-IR fueron 6,2±0,5 log10 UI/ml y 3,8±1,9, respectivamente. Al final de los 14 días de monoterapia con Danoprevir, la disminución media del ARN del VHC fue de 2,2±1,3 log10 UI/ml (p<0,0001) en los pacientes que recibieron el fármaco activo (n=40). Al mismo tiempo, la puntuación media de HOMA-IR disminuyó en 1,6±1,1 (p<0,0001), con una estrecha correlación entre la mejora de HOMA-IR y la disminución de la carga viral. Por el contrario, HCV-RNA y HOMA-IR permanecieron sin cambios en los receptores de placebo. No se ha establecido el efecto de los inhibidores de la proteasa del VHC y otros AAD sobre el metabolismo de la glucosa más allá de los 14 días de tratamiento.

Con el desarrollo de AAD, los predictores de respuesta al tratamiento han evolucionado. Sin embargo, los estudios de fase 3 sugieren que los niveles basales más bajos de C-LDL continúan siendo un predictor de la respuesta al tratamiento con la terapia triple con telaprevir. No se ha establecido el efecto de los regímenes libres de interferón y ribavirina sobre la homeostasis de los lípidos y no se sabe si los niveles iniciales de colesterol siguen siendo un predictor de los resultados del tratamiento con estos regímenes.

¿Por qué realizar esta investigación? Lo anterior son datos convincentes que respaldan la investigación de los efectos de los antivirales contra el VHC en la homeostasis metabólica. Como fundamento y justificación adicional, la experiencia con los antirretrovirales del VIH ha demostrado claramente que los medicamentos antivirales pueden producir cambios profundos en el metabolismo de la glucosa, el perfil de lípidos y otras medidas de la homeostasis metabólica. Esto establece la plausibilidad biológica para este enfoque de investigación en el VHC.

El nuevo conocimiento creado a partir de esta investigación:

1. Proporcione nueva información sobre los efectos metabólicos del régimen antiviral Abbvie 3D HCV.
2. Proporcione información sobre si existen ventajas metabólicas con los regímenes sin RBV en comparación con los regímenes contra el VHC que contienen RBV. Esto es particularmente relevante dada la incertidumbre actual con respecto a la necesidad de RBV en los regímenes de AAD orales libres de IFN.
3. Proporcionar información sobre el impacto de la cirrosis en el entorno metabólico antes, durante y después de la terapia antiviral contra el VHC