Pilotprojekt zur direkt wirkenden antiviralen Therapie und zum Stoffwechsel von HCV (3D)

In Hepatitis-C-infizierten Bevölkerungsgruppen besteht eine hohe Belastung durch Stoffwechselerkrankungen. Allison et al. (1994) waren die ersten, die eine Wechselwirkung zwischen einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV) und Diabetes identifizierten und einen Anstieg der Prävalenz von Typ-2-Diabetes bei HCV zeigten -infizierte Patienten mit Zirrhose im Vergleich zu Patienten mit Zirrhose aus anderen Ursachen (jeweils 50 % gegenüber 9 %).1 Nachfolgende Studien ergaben, dass die Prävalenz von Typ-2-Diabetes in dieser Bevölkerung zwischen 7,6 % und 50 % liegt.2 Das Vorhandensein von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes bei HCV wurde mit einem schlechten Ansprechen auf die antivirale HCV-Behandlung,3,4 einer Beschleunigung der Leberfibrose,5 einem erhöhten Risiko für hepatozelluläres Karzinom (HCC),6 höheren Transplantationskomplikationsraten7 und möglicherweise einer erhöhten Morbidität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht und Stoffwechselkomplikationen.8 Eine frühzeitige Intervention mit einer Änderung des Lebensstils und/oder Metformin bei Patienten mit Prädiabetes kann den Ausbruch von Typ-2-Diabetes in Hochrisikopopulationen verzögern oder verhindern. Es ist nicht bekannt, ob sich dieser Nutzen auf HCV-infizierte Patienten erstreckt.9 [Definitionen von Insulinresistenz, beeinträchtigtem Nüchternglukosespiegel und Diabetes finden Sie in Anhang I] Es besteht keine Einigkeit darüber, wie die Insulinresistenz bei HCV-infizierten Patienten behandelt werden soll. Bei einigen Diabetesmedikamenten in dieser Bevölkerungsgruppe können Risiken bestehen. Sulfonylharnstoffe und Insulin können in dieser Population mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HCC verbunden sein. Eine zusätzliche Bewertung der Risiken und Vorteile von Diabetikermedikamenten bei HCV ist erforderlich.10 Es ist auch bekannt, dass HCV Veränderungen im Fettstoffwechsel hervorruft. Der HCV-Lebenszyklus hängt vom VLDL-Signalweg ab. Bei der Virusreplikation kommt es zur Bildung von Komplexen, die als lipovirale Partikel bezeichnet werden, was zu einer verminderten VLDL-Sekretion führt. Es wird angenommen, dass der Zusammenbau dieser lipoviralen Partikel die Bindung an den LDL-Rezeptor erleichtert und als Mechanismus angesehen wird, durch den HCV in die Hepatozyten gelangt. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion die Werte für Gesamtcholesterin, Triglyceride (TG), HDL-C und LDL-C niedriger sind. Niedrigere Lipidwerte korrelieren mit einer höheren HCV-Viruslast,11 verringerten antiviralen virologischen Heilungsraten12 [A.K.A. Sustained Virological Response (SVR)] und einer erhöhten Lebersteatose.13,14 Eine erfolgreiche Behandlung von HCV mit IFN/Ribavirin ist typischerweise mit der Umkehrung der Hypolipidämie verbunden, bei einigen Patienten können die Lipidspiegel jedoch auf Werte ansteigen, die mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sind.15,16

Die metabolischen Auswirkungen neuer HCV-Therapien bei HCV-Infektionen sind unbekannt. Drei HCV-Proteaseinhibitoren (Simeprevir, Telaprevir, Boceprevir) wurden für die Behandlung von Genotyp-1-Infektionen in Kombination mit Interferon und Ribavirin zugelassen. Telaprevir und Simeprevir werden in den ersten 12 Behandlungswochen in Kombination mit PEG-IFN und Ribavirin verabreicht. Interferon und Ribavirin werden für weitere 12 bis 36 Wochen dosiert, basierend auf der frühen virologischen Reaktion und den Merkmalen des Patienten, einschließlich des Leberfibrosestadiums. Sofosbuvir ist ein Nukleotid, das in Kombination mit pegyliertem Interferon und Ribavirin 12 Wochen lang bei mit Genotyp 1 infizierten Personen verabreicht wird. Es kann auch in Kombination mit Simeprevir +/- Ribavirin für 12 Wochen ohne Interferon angewendet werden. Sofosbuvir und Ribavirin für 24 Wochen sind eine dritte praktikable Option einer Sofosbuvir-haltigen Therapie bei Genotyp-1-Infektionen. Andere in der Entwicklung befindliche oral verabreichte HCV-Virostatika (Proteaseinhibitoren, Nukleoside, Nichtnukleoside, Assemblierungsinhibitoren) sind auch gegen Genotyp 1 und andere Genotypen wirksam. Abbvie hat ein 12-wöchiges DAA-Kombinationsschema entwickelt, das aus einem HCV-Proteaseinhibitor (ABT-450 auf Basis von Ritonavir), einem NS5a-Inhibitor (ABT-267; Ombitasvir), einem Polymeraseinhibitor (ABT-333; Dasabuvir) mit oder ohne Ribavirin besteht . Dieses Regime wurde im Dezember 2014 in Kanada zugelassen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung des Einflusses von HCV-Proteaseinhibitoren, Nukleotiden und anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimittelklassen (DAAs) auf das Stoffwechselmilieu von HCV-Behandlungsempfängern vor. In einer Studie mit HCV-monoinfizierten Studienteilnehmern, die 14 Tage lang eine Monotherapie mit dem Proteaseinhibitor Danoprevir erhielten, korrelierten Serum-HCV-RNA und HOMA-IR [Anhang I] signifikant (Spearman rho=0,379, p<0,0001).17 Zu Studienbeginn betrugen der mittlere HCV-RNA-Spiegel im Serum und der mittlere HOMA-IR-Score 6,2 ± 0,5 log10 IU/ml und 3,8 ± 1,9. bzw. Am Ende der 14-tägigen Danoprevir-Monotherapie betrug die mittlere Abnahme der HCV-RNA 2,2 ± 1,3 log10 IE/ml (p < 0,0001) bei Patienten, die den Wirkstoff erhielten (n = 40). Gleichzeitig sank der mittlere HOMA-IR-Score um 1,6 ± 1,1 (p < 0,0001), wobei eine enge Korrelation zwischen der HOMA-IR-Verbesserung und dem Rückgang der Viruslast besteht. Im Gegensatz dazu blieben HCV-RNA und HOMA-IR bei Placebo-Empfängern unverändert. Die Wirkung von HCV-Proteaseinhibitoren und anderen DAAs auf den Glukosestoffwechsel über 14 Behandlungstage hinaus wurde nicht nachgewiesen.

Mit der Entwicklung von DAA haben sich die Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung weiterentwickelt. Allerdings deuten Phase-3-Studien darauf hin, dass niedrigere LDL-C-Ausgangswerte weiterhin ein Prädiktor für das Ansprechen der Behandlung auf die Telaprevir-Dreifachtherapie sind. Die Wirkung interferon- und ribavirinfreier Therapien auf die Lipidhomöostase ist nicht erwiesen und es ist nicht bekannt, ob der Ausgangscholesterinspiegel weiterhin ein Prädiktor für die Behandlungsergebnisse dieser Therapien ist.

Warum diese Forschung durchführen? Bei den oben genannten Daten handelt es sich um überzeugende Daten, die die weitere Erforschung der Auswirkungen antiviraler HCV-Medikamente auf die metabolische Homöostase unterstützen. Als weitere Begründung und Rechtfertigung haben die Erfahrungen mit antiretroviralen HIV-Medikamenten eindeutig gezeigt, dass antivirale Medikamente tiefgreifende Veränderungen im Glukosestoffwechsel, im Lipidprofil und in anderen Maßstäben der metabolischen Homöostase hervorrufen können. Dies stellt die biologische Plausibilität für diesen Forschungsschwerpunkt im Bereich HCV her.

Das aus dieser Forschung gewonnene neue Wissen wird:

1. Bereitstellung neuer Informationen zu den metabolischen Auswirkungen des antiviralen 3D-HCV-Regimes von Abbvie.
2. Geben Sie Aufschluss darüber, ob RBV-freie HCV-Therapien im Vergleich zu RBV-haltigen HCV-Therapien metabolische Vorteile bieten. Dies ist besonders relevant angesichts der aktuellen Unsicherheit hinsichtlich der Notwendigkeit von RBV in IFN-freien, oralen DAA-Therapien.
3. Geben Sie Einblick in die Auswirkungen der Zirrhose auf das Stoffwechselmilieu vor, während und nach der antiviralen HCV-Therapie