Pilot HCV direkte virkende antiviral terapi og stofskifte (3D)

Der er en stor byrde af metabolisk sygdom i hepatitis C-inficerede populationer Allison et al (1994) var de første til at identificere en interaktion mellem kronisk hepatitis C-virus (HCV)-infektion og diabetes, hvilket viser en stigning i forekomsten af ​​type 2-diabetes blandt HCV -inficerede patienter med cirrhosis sammenlignet med patienter med cirrhose af andre årsager (henholdsvis 50 % versus 9 %).1 Efterfølgende undersøgelser har fundet ud af, at forekomsten af ​​type 2-diabetes blandt denne population ligger mellem 7,6 % og 50 %.2 Tilstedeværelsen af ​​insulinresistens og type 2-diabetes i HCV er blevet forbundet med dårlig HCV antiviral behandlingsrespons,3,4 acceleration af leverfibrose,5 øget risiko for hepatocellulært karcinom (HCC),6 højere transplantationskomplikationsrater7 og muligvis øget sygelighed fra kardiovaskulær og metaboliske komplikationer.8 Tidlig intervention med livsstilsændringer og/eller metformin hos patienter med præ-diabetes kan forsinke eller forhindre indtræden af ​​type 2-diabetes i højrisikopopulationer. Det er ukendt, om denne fordel omfatter dem, der er inficeret med HCV.9 [se bilag I for definitioner af insulinresistens, nedsat fastende glukose og diabetes] Der er mangel på enighed om, hvordan insulinresistens skal håndteres hos HCV-inficerede patienter. Der kan være risici med nogle diabetesmedicin i denne befolkning. Sulfonylurinstoffer og insulin kan være forbundet med en øget risiko for at udvikle HCC i denne population. Yderligere evaluering af risici og fordele ved diabetesmedicin ved HCV er påkrævet.10 HCV er også kendt for at inducere ændringer i lipidmetabolisme. HCV-livscyklussen er afhængig af VLDL-vejen. Viral replikation involverer dannelsen af ​​komplekser kaldet lipovirale partikler, hvilket resulterer i nedsat sekretion af VLDL. Samlingen af ​​disse lipovirale partikler menes at lette binding med LDL-receptor og betragtes som en mekanisme, hvorved HCV får adgang til hepatocytten. Talrige undersøgelser har vist lavere total kolesterol, triglycerider (TG), HDL-C og LDL-C niveauer hos patienter med kronisk hepatitis C-infektion. Lavere lipidniveauer korrelerer med højere HCV viral load,11 nedsatte antivirale virologiske helbredelsesrater12 [A.K.A Sustained Virological Response (SVR)] og øget hepatisk steatose.13,14 Succesfuld behandling af HCV med IFN/Ribavirin er typisk forbundet med reversering af hypolipidæmi, men hos nogle patienter kan lipidniveauer stige til niveauer forbundet med øget kardiovaskulær risiko.15,16

De metaboliske virkninger af nye HCV-terapier er ukendte ved HCV-infektion Tre HCV-proteasehæmmere (simeprevir, telaprevir, boceprevir) er blevet godkendt til behandling af genotype 1-infektion i kombination med interferon og ribavirin. Telaprevir og simeprevir doseres i kombination med PEG-IFN og ribavirin i de første 12 ugers behandling. Interferon og ribavirin doseres i 12 til 36 yderligere uger baseret på tidlig virologisk respons og patientkarakteristika, herunder leverfibrosestadiet. Sofosbuvir er et nukleotid doseret i kombination med pegyleret interferon og ribavirin i 12 uger hos genotype 1-inficerede personer. Det kan også bruges i kombination med simeprevir +/- ribavirin i 12 uger uden interferon. Sofosbuvir og ribavirin i 24 uger er en tredje levedygtig mulighed for sofosbuvir-holdig behandling ved genotype 1-infektion. Andre oralt administrerede HCV-antivirale midler (proteaseinhibitorer, nukleosider, ikke-nukleosider, samlingsinhibitorer) under udvikling er også effektive mod genotype 1 og andre genotyper. Abbvie har udviklet et 12-ugers kombinations-DAA-regime bestående af en HCV-proteasehæmmer (ABT-450 baseret med ritonavir), en NS5a-hæmmer (ABT-267; Ombitasvir), en polymerasehæmmer (ABT-333; Dasabuvir) med eller uden ribavirin . Denne behandling blev godkendt i Canada i december 2014.

Der er begrænsede data, der evaluerer indflydelsen af ​​HCV-proteasehæmmere, nukleotider og andre direkte virkende antivirale (DAA'er) lægemiddelklasser på det metaboliske miljø hos modtagere af HCV-behandling. I en undersøgelse af HCV mono-inficerede forsøgsdeltagere, der fik 14 dages monoterapi med proteasehæmmeren danoprevir, korrelerede serum HCV RNA og HOMA-IR [Appendiks I] signifikant (Spearman rho=0,379, p<0,0001).17 Ved baseline var det gennemsnitlige serum-HCV-RNA-niveau og den gennemsnitlige HOMA-IR-score 6,2±0,5 log10 IE/ml og 3,8±1,9, henholdsvis. Efter 14 dages Danoprevir-monoterapi var det gennemsnitlige fald i HCV RNA 2,2±1,3 log10 IE/ml (p<0,0001) hos patienter, som fik det aktive lægemiddel (n=40). Samtidig med dette faldt den gennemsnitlige HOMA-IR-score med 1,6±1,1 (p<0,0001), med en tæt sammenhæng mellem HOMA-IR-forbedring og fald i viral load. I modsætning hertil forblev HCV-RNA og HOMA-IR uændrede hos placebo-modtagere. Effekten af ​​HCV-proteasehæmmere og andre DAA'er på glukosemetabolisme ud over 14 dages behandling er ikke blevet fastslået.

Med udviklingen af ​​DAA har prædiktorerne for behandlingsrespons udviklet sig. Fase 3-studier tyder dog på, at lavere baseline-LDL-C-niveauer fortsat er en prædiktor for behandlingsrespons på tredobbelt telaprevirbehandling. Effekten af ​​interferon- og ribavirinfrie regimer på lipidhomeostase er ikke blevet fastslået, og det vides ikke, om baseline-kolesterolniveauer fortsat er en forudsigende faktor for behandlingsresultater med disse regimer.

Hvorfor udføre denne forskning? Ovenstående er overbevisende data, der understøtter forfølgelsen af ​​forskning i virkningerne af HCV-antivirale midler på metabolisk homeostase. Som en yderligere begrundelse og begrundelse har erfaringerne med HIV antiretrovirale midler klart vist, at antivirale lægemidler kan frembringe dybtgående ændringer i glukosemetabolisme, lipidprofil og andre mål for metabolisk homeostase. Dette etablerer biologisk plausibilitet for dette fokus for forskning i HCV.

Den nye viden skabt fra denne forskning vil:

1. Giv ny information om de metaboliske virkninger af Abbvie 3D HCV antivirale kur.
2. Give indsigt i, om der er metaboliske fordele ved RBV-fri sammenlignet med RBV-holdige HCV-kure. Dette er særligt relevant i betragtning af den nuværende usikkerhed med hensyn til behovet for RBV i IFN-fri, oral DAA-regimer.
3. Give indsigt i indvirkningen af ​​skrumpelever på metabolisk miljø før, under og efter HCV antiviral behandling