Terapia Antiviral Piloto de Ação Direta e Metabolismo do VHC (3D)

Há uma pesada carga de doença metabólica em populações infectadas com hepatite C Allison et al (1994) foram os primeiros a identificar uma interação entre a infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) e diabetes, demonstrando um aumento na prevalência de diabetes tipo 2 entre HCV -pacientes infectados com cirrose em comparação com pacientes com cirrose por outras causas (50% versus 9%, respectivamente).1 Estudos subsequentes descobriram que a prevalência de diabetes tipo 2 nessa população varia entre 7,6% e 50%.2 A presença de resistência à insulina e diabetes tipo 2 no VHC tem sido associada a uma resposta pobre ao tratamento antiviral do VHC,3,4 aceleração da fibrose hepática,5 aumento do risco de carcinoma hepatocelular (CHC),6 taxas mais altas de complicações do transplante7 e possivelmente aumento da morbidade cardiovascular e complicações metabólicas.8 A intervenção precoce com modificação do estilo de vida e/ou metformina em pacientes com pré-diabetes pode retardar ou prevenir o aparecimento de diabetes tipo 2 em populações de alto risco. Não se sabe se esse benefício se estende aos infectados pelo VHC.9 [consulte o Apêndice I para obter as definições de resistência à insulina, glicemia de jejum prejudicada e diabetes] Não há consenso sobre como lidar com a resistência à insulina em pacientes infectados pelo VHC. Pode haver riscos com alguns medicamentos para diabetes nesta população. As sulfoniluréias e a insulina podem estar associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de CHC nessa população. É necessária uma avaliação adicional dos riscos e benefícios dos medicamentos para diabéticos no HCV.10 O HCV também é conhecido por induzir alterações no metabolismo lipídico. O ciclo de vida do VHC depende da via VLDL. A replicação viral envolve a formação de complexos denominados partículas lipovirais resultando na diminuição da secreção de VLDL. Acredita-se que a montagem dessas partículas lipovirais facilite a ligação com o receptor de LDL e seja considerada um mecanismo pelo qual o HCV consegue entrar no hepatócito. Numerosos estudos demonstraram níveis mais baixos de colesterol total, triglicerídeos (TG), HDL-C e LDL-C em pacientes com infecção crônica por hepatite C. Níveis lipídicos mais baixos se correlacionam com maior carga viral de HCV,11 diminuição das taxas de cura virológica antiviral12 [A.K.A Sustained Virological Response (SVR)] e aumento da esteatose hepática.13,14 O tratamento bem-sucedido do VHC com IFN/Ribavirina é tipicamente associado à reversão da hipolipidemia, embora em alguns pacientes os níveis lipídicos possam aumentar para níveis associados ao aumento do risco cardiovascular.15,16

Os efeitos metabólicos das novas terapias para o VHC são desconhecidos na infecção pelo VHC Três inibidores da protease do VHC (simeprevir, telaprevir, boceprevir) foram aprovados para o tratamento da infecção pelo genótipo 1 em combinação com interferon e ribavirina. Telaprevir e simeprevir são administrados em combinação com PEG-IFN e ribavirina nas primeiras 12 semanas de tratamento. Interferon e ribavirina são administrados por 12 a 36 semanas adicionais com base na resposta virológica inicial e nas características do paciente, incluindo o estágio de fibrose hepática. Sofosbuvir é um nucleotídeo administrado em combinação com interferon peguilado e ribavirina por 12 semanas em indivíduos infectados pelo genótipo 1. Também pode ser usado em combinação com simeprevir +/- ribavirina por 12 semanas sem interferon. Sofosbuvir e ribavirina por 24 semanas é uma terceira opção viável de terapia contendo sofosbuvir na infecção pelo genótipo 1. Outros antivirais do HCV administrados por via oral (inibidores de protease, nucleosídeos, não nucleosídeos, inibidores de montagem) em desenvolvimento são eficazes contra o genótipo 1 e outros genótipos também. A Abbvie desenvolveu um esquema DAA combinado de 12 semanas que consiste em um inibidor da protease do VHC (ABT-450 baseado em ritonavir), um inibidor NS5a (ABT-267; Ombitasvir), um inibidor da polimerase (ABT-333; Dasabuvir) com ou sem ribavirina . Este regime foi licenciado no Canadá em dezembro de 2014.

Existem dados limitados avaliando a influência dos inibidores da protease do VHC, nucleotídeos e outras classes de drogas antivirais de ação direta (DAAs) no meio metabólico dos receptores de tratamento do VHC. Em um estudo de participantes do estudo mono-infectados por HCV recebendo 14 dias de monoterapia com o inibidor de protease danoprevir, HCV RNA e HOMA-IR [Apêndice I] correlacionaram-se significativamente (Spearman rho = 0,379, p<0,0001).17 No início do estudo, o nível médio de HCV-RNA sérico e o escore HOMA-IR médio foram de 6,2±0,5 log10 UI/ml e 3,8±1,9, respectivamente. Ao final de 14 dias de monoterapia com Danoprevir, a redução média no RNA do VHC foi de 2,2±1,3 log10 UI/ml (p<0,0001) em pacientes que receberam a droga ativa (n=40). Concomitantemente, o escore médio do HOMA-IR diminuiu 1,6±1,1 (p<0,0001), com estreita correlação entre a melhora do HOMA-IR e o declínio da carga viral. Em contraste, HCV-RNA e HOMA-IR permaneceram inalterados nos receptores de placebo. O efeito dos inibidores da protease do VHC e outros DAAs no metabolismo da glicose após 14 dias de tratamento não foi estabelecido.

Com o desenvolvimento do DAA, os preditores de resposta ao tratamento evoluíram. No entanto, os estudos de fase 3 sugerem que os níveis basais mais baixos de LDL-C continuam a ser um preditor da resposta ao tratamento com a terapia tripla com telaprevir. O efeito dos regimes livres de interferon e ribavirina na homeostase lipídica não foi estabelecido e não se sabe se os níveis basais de colesterol continuam sendo um preditor dos resultados do tratamento com esses regimes.

Por que realizar esta pesquisa? Os dados acima são dados convincentes que apóiam a busca de pesquisas sobre os efeitos dos antivirais do HCV na homeostase metabólica. Como outra razão e justificativa, a experiência com os antirretrovirais para o HIV demonstrou claramente que os medicamentos antivirais podem produzir mudanças profundas no metabolismo da glicose, no perfil lipídico e em outras medidas da homeostase metabólica. Isso estabelece plausibilidade biológica para esse foco de pesquisa em HCV.

O novo conhecimento criado a partir desta pesquisa irá:

1. Fornecer novas informações sobre os efeitos metabólicos do regime antiviral Abbvie 3D HCV.
2. Fornecer informações sobre se há vantagens metabólicas com regimes livres de RBV em comparação com regimes de VHC contendo RBV. Isso é particularmente relevante dada a incerteza atual sobre a necessidade de RBV em esquemas de DAA oral sem IFN.
3. Fornecer informações sobre o impacto da cirrose no meio metabólico antes, durante e após a terapia antiviral do VHC