Terapia antivirale e metabolismo ad azione diretta pilota per l'HCV (3D)

C'è un pesante fardello di malattie metaboliche nelle popolazioni infette da epatite C Allison et al (1994) sono stati i primi a identificare un'interazione tra infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV) e diabete, dimostrando un aumento della prevalenza del diabete di tipo 2 tra HCV pazienti affetti da cirrosi rispetto a pazienti con cirrosi da altre cause (rispettivamente 50% contro 9%).1 Studi successivi hanno rilevato che la prevalenza del diabete di tipo 2 in questa popolazione variava dal 7,6% al 50%.2 La presenza di insulino-resistenza e diabete di tipo 2 nell'HCV è stata associata a scarsa risposta al trattamento antivirale per l'HCV, 3,4 accelerazione della fibrosi epatica, 5 aumento del rischio di carcinoma epatocellulare (HCC), 6 tassi più elevati di complicanze del trapianto 7 e possibile aumento della morbilità da malattie cardiovascolari e complicanze metaboliche.8 L'intervento precoce con modifiche dello stile di vita e/o metformina nei pazienti con pre-diabete può ritardare o prevenire l'insorgenza del diabete di tipo 2 nelle popolazioni ad alto rischio. Non è noto se questo beneficio si estenda alle persone infette da HCV.9 [vedi Appendice I per le definizioni di insulino-resistenza, ridotta glicemia a digiuno e diabete] Non c'è accordo su come gestire l'insulino-resistenza nei pazienti con infezione da HCV. Ci possono essere rischi con alcuni farmaci per il diabete in questa popolazione. Le sulfoniluree e l'insulina possono essere associate ad un aumentato rischio di sviluppare HCC in questa popolazione. È necessaria un'ulteriore valutazione dei rischi e dei benefici dei farmaci per il diabete nell'HCV.10 È anche noto che l'HCV induce cambiamenti nel metabolismo dei lipidi. Il ciclo di vita dell'HCV dipende dal percorso delle VLDL. La replicazione virale comporta la formazione di complessi chiamati particelle lipovirali con conseguente diminuzione della secrezione di VLDL. Si ritiene che l'assemblaggio di queste particelle lipovirali faciliti il ​​legame con il recettore LDL ed è considerato un meccanismo mediante il quale l'HCV ottiene l'ingresso nell'epatocita. Numerosi studi hanno dimostrato livelli più bassi di colesterolo totale, trigliceridi (TG), HDL-C e LDL-C in pazienti con infezione da epatite C cronica. Livelli lipidici inferiori sono correlati a una carica virale di HCV più elevata,11 tassi di guarigione virologica antivirale ridotti12 [A.K.A risposta virologica sostenuta (SVR)] e aumento della steatosi epatica.13,14 Il successo del trattamento dell'HCV con IFN/Ribavirina è tipicamente associato all'inversione dell'ipolipidemia, tuttavia in alcuni pazienti i livelli lipidici possono aumentare a livelli associati a un aumento del rischio cardiovascolare.15,16

Gli effetti metabolici delle nuove terapie per l'HCV sono sconosciuti nell'infezione da HCV Tre inibitori della proteasi dell'HCV (simeprevir, telaprevir, boceprevir) sono stati approvati per il trattamento dell'infezione da genotipo 1 in combinazione con interferone e ribavirina. Telaprevir e simeprevir sono dosati in combinazione con PEG-IFN e ribavirina per le prime 12 settimane di trattamento. L'interferone e la ribavirina vengono dosati per ulteriori 12-36 settimane in base alla risposta virologica precoce e alle caratteristiche del paziente, incluso lo stadio della fibrosi epatica. Sofosbuvir è un nucleotide dosato in combinazione con interferone pegilato e ribavirina per 12 settimane in soggetti con infezione da genotipo 1. Può anche essere utilizzato in combinazione con simeprevir +/- ribavirina per 12 settimane senza interferone. Sofosbuvir e ribavirina per 24 settimane sono una terza opzione praticabile della terapia contenente sofosbuvir nell'infezione da genotipo 1. Altri antivirali HCV somministrati per via orale (inibitori della proteasi, nucleosidi, non nucleosidi, inibitori dell'assemblaggio) in fase di sviluppo sono efficaci anche contro il genotipo 1 e altri genotipi. Abbvie ha sviluppato un regime DAA di combinazione di 12 settimane costituito da un inibitore della proteasi HCV (ABT-450 basato su ritonavir), un inibitore NS5a (ABT-267; Ombitasvir), un inibitore della polimerasi (ABT-333; Dasabuvir) con o senza ribavirina . Questo regime è stato concesso in licenza in Canada nel dicembre 2014.

Esistono dati limitati che valutano l'influenza degli inibitori della proteasi dell'HCV, dei nucleotidi e di altre classi di farmaci antivirali ad azione diretta (DAA) sull'ambiente metabolico dei destinatari del trattamento per l'HCV. In uno studio su partecipanti mono-infetti da HCV che hanno ricevuto 14 giorni di monoterapia con l'inibitore della proteasi danoprevir, HCV RNA sierico e HOMA-IR [Appendice I] erano correlati in modo significativo (Spearman rho=0,379, p<0,0001).17 Al basale, il livello sierico medio di HCV-RNA e il punteggio HOMA-IR medio erano 6,2±0,5 log10 UI/ml e 3,8±1,9, rispettivamente. Al termine dei 14 giorni di monoterapia con Danoprevir, la diminuzione media dell'RNA dell'HCV era di 2,2±1,3 log10 UI/ml (p<0,0001) nei pazienti che hanno ricevuto il farmaco attivo (n=40). In concomitanza con questo, il punteggio HOMA-IR medio è diminuito di 1,6±1,1 (p<0,0001), con una stretta correlazione tra il miglioramento HOMA-IR e il declino della carica virale. Al contrario, HCV-RNA e HOMA-IR sono rimasti invariati nei destinatari del placebo. L'effetto degli inibitori della proteasi dell'HCV e di altri DAA sul metabolismo del glucosio oltre i 14 giorni di trattamento non è stato stabilito.

Con lo sviluppo del DAA, i predittori della risposta al trattamento si sono evoluti. Tuttavia, gli studi di fase 3 suggeriscono che i livelli basali più bassi di LDL-C continuano a essere un predittore della risposta al trattamento alla tripla terapia con telaprevir. L'effetto dei regimi senza interferone e ribavirina sull'omeostasi lipidica non è stato stabilito e non è noto se i livelli di colesterolo al basale rimangano un fattore predittivo degli esiti del trattamento con questi regimi.

Perché condurre questa ricerca? Quanto sopra è dati convincenti che supportano il proseguimento della ricerca sugli effetti degli antivirali HCV sull'omeostasi metabolica. Come ulteriore motivazione e giustificazione, l'esperienza con gli antiretrovirali dell'HIV ha chiaramente dimostrato che i farmaci antivirali possono produrre profondi cambiamenti nel metabolismo del glucosio, nel profilo lipidico e in altre misure dell'omeostasi metabolica. Ciò stabilisce la plausibilità biologica per questo focus di ricerca sull'HCV.

Le nuove conoscenze create da questa ricerca:

1. Fornire nuove informazioni sugli effetti metabolici del regime antivirale Abbvie 3D HCV.
2. Fornire informazioni sull'esistenza di vantaggi metabolici con i regimi senza RBV rispetto ai regimi HCV contenenti RBV. Ciò è particolarmente rilevante data l'attuale incertezza riguardo alla necessità di RBV nei regimi DAA orali privi di IFN.
3. Fornire informazioni sull'impatto della cirrosi sull'ambiente metabolico prima, durante e dopo la terapia antivirale per l'HCV