胃癌におけるMCS110と組み合わせたPDR001のバイオマーカー研究

<背景>

1. 進行胃がんの治療選択肢の現状。

2. 胃がんにおける免疫療法開発の現状

   • がん細胞と戦うために免疫システムを利用することは、胃がんを含むほぼすべての種類の固形がんにおける新薬開発における注目すべき戦略の 1 つです。
   • PD L1発現胃がんでは、抗PD1抗体単独療法（ペムブロリズマブ）が抗腫瘍効果を示します。 (Bang YJ et al. 2015)
   • バイオマーカー非選択胃癌の第一選択維持設定または第二選択設定で使用される抗 PDL1 抗体 (Avelumab) も、有望な抗腫瘍効果を示しています (Chung HC et al. ECCO/ESMO 2015、Oh DY 他 ASCO GI 2016)
   • 免疫腫瘍学 (IO) 薬剤を使用した多くの臨床試験が、一次治療、二次治療、三次治療、難治性治療で進行中です。 いくつかの戦略が使用されています。つまり、バイオマーカーで選択された集団での IO 単剤療法、IO + IO の組み合わせ、IO + 細胞傷害性化学療法、および IO + 他の標的薬剤を使用して、免疫システムの利用の有効性を改善しています。
   • それでも、胃がんにおけるこれらの IO 剤の正確なバイオマーカーはわかっていません。 すべての患者がこれらの薬剤で利益を得られるわけではありません。

3. 腫瘍微小環境の重要性

   • 免疫療法の観点からは、免疫療法を成功させるには腫瘍微小環境 (TME) を考慮する必要があります。
   • TMEには、抗腫瘍免疫や腫瘍内免疫抑制に働く多くの成分が存在します。 (ピット JM 他 2016)
   • 腫瘍細胞の最も重要かつ直接的な制御は、CD4+ T ヘルパー細胞および CD8+ 細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) によって行われます。 IFN-γ、TNF-α、IL-2 の T 細胞産生によって特徴付けられる Th1 応答は、腫瘍拒絶に不可欠なサブセットであると考えられています。 ただし、Th1 応答は、抑制性チェックポイント分子 PDL1 の IFN-ɣ を介した発現を介して、または腫瘍の免疫編集による耐性クローンの選択を介して、腫瘍の回避にも寄与します。
   • 腫瘍抗原への長期暴露は、典型的な多機能表現型を欠き、PDL1 などの抑制性受容体を発現する Th1 細胞およびその他の T 細胞を誘導します。 LAG-3、および TIM-3。
   • CD4+T 細胞の他のサブセットは、抗腫瘍免疫応答を阻害します。 CD4+Tregs がその例です。 Treg は、CTL および NK 細胞の抗腫瘍活性を直接または APC を介して間接的に阻害します。 Treg に加えて、Th2 細胞も T 細胞による腫瘍拒絶反応をブロックすることができます。
   • TME はまた、腫瘍内 T 細胞増殖を直接損なう可能性があり、免疫監視の腫瘍回避の別のメカニズムとして機能します。 TME 内の IDO 生成がその例です。 骨髄細胞および癌細胞によって産生される IDO は、トリプトファンを異化してキヌレニンを生成します。キヌレニンは、ナイーブ T 細胞から Treg への変換を促進し、潜在的に抗腫瘍性の Th 細胞への Treg の再プログラミングを阻害し、IL-6 発現のアップレギュレーションを通じて MDSC 機能を増加させます。

4. TMEにおける分極マクロファージの役割

   • マクロファージは、TME の主要な構成要素の 1 つであり、M-CSF やケモカイン C-C モチーフ リガンド 2 などのケモカインによって動員され、主に腫瘍細胞で産生されます (Wiktor-Jedrzejczak W, et al. 1996)。
   • マクロファージは、微小環境シグナルに応答してさまざまな機能プログラムを発現できる動的な細胞です (Mantovani A, et al. 2004)。
   • 細菌刺激、IFN-ɣ および GM-CSF は、炎症誘発性 M1 極性化表現型を促進しますが、M-CSF、IL-4、および IL-13 は、葉酸受容体 b 陽性、IL-10 産生、免疫抑制性、M2 極性化の生成を促進します。マクロファージ。 (Murray PJ, et al. 2011)。 M1 マクロファージは TH1 応答も増幅し、抗腫瘍応答に正のフィードバック ループを提供します。
   • 腫瘍関連マクロファージ (TAM) とも呼ばれる腫瘍組織に浸潤するマクロファージは、腫瘍由来および T 細胞由来のサイトカインによって駆動されて、そのような分極表現型を獲得し、適応免疫の破壊および炎症回路において重要な役割を果たします。腫瘍の成長と進行を促進します。 (Mantovani A, et al. 2002)
   • 完全に分極した M1 および M2 マクロファージは、機能状態の連続体の極限です。このバイナリ M1/M2 定義とは対照的に、両方のタイプの特徴を共有する他のいくつかの異なる集団があります.( オジャルボ LS 他2009)
   • M2 極性マクロファージは、腫瘍の成長、適応免疫、間質形成、および血管新生を調節する回路を活性化することにより、腫瘍の進行と転移を促進し、予後指標として使用できます。 (Balkwill F, et al. 2001)

5. 胃癌における分極マクロファージの役割

   • 胃癌では、極性化された TAM の浸潤が独立した予後因子です。 (Zhang, et al. 2015)
   • M2 表現型 (CD68+CD163+ または CD68+CD204+) を持つ腹膜マクロファージの数は、腹膜播種のない胃癌患者よりも腹膜播種のある胃癌患者で有意に高かった。 (山口ら 2015)
   • M2関連メッセンジャーRNA（IL-10、VEGF-A、VEGF-C、MMP-1、アンフィレグリン）の高発現、M1関連メッセンジャーRNA（TNF-am CD80、CD86、IL-12p40）の発現低下を確認胃がんのTAMで。
   • 興味深いことに、マクロファージと胃癌細胞の共培養により、M1 表現型が M2 表現型に変換されました。 さらに、M2 マクロファージと MKN45 細胞の共存は、がん細胞の増殖と異種移植モデルにおける腫瘍増殖の加速をもたらしました。
   • 当院では、IHC を使用して MSI が高い胃癌における TAM の予後的意義を調査しました。 (Kim et al. 2015) CD68 と CD163 は、それぞれ総浸潤マクロファージと M2 偏光マクロファージのマーカーとして使用されました。 4 つの異なる領域 (腫瘍中心部と浸潤前部の両方の上皮および間質コンパートメント) における CD68+ または CD163+ TAM の密度が、MSI が高い進行胃癌の 143 例で分析されました。

   多変量生存分析では、腫瘍中心部と浸潤性前部の両方の間質および上皮コンパートメントの 4 つの領域を組み合わせた CD163+ TAM が、MSI が高い胃癌の独立した予後指標でした。

   • 分極化した CD163+ TAM は、胃癌における血管新生および CXCL12 発現の増加と関連することも報告されました (Park et al. 2015)。
   • 我々は、胃癌におけるサイトカインおよび血管新生因子の役割を調査した (Ock et al. 2015, Ock et al. 2016)。 M-CSF の血清レベルが高いと、標準的な一次化学療法を受けた胃がん患者の生存率が低下します。

6. PD1阻害剤とCSF-1阻害剤の併用の可能性

   • コロニー刺激因子-1 (CSF-1) の遮断は、マクロファージ浸潤を制限し、化学療法に対する乳癌の反応を改善します。 （ラッフェルBら。 がん細胞 2014)
   • BRAF 変異メラノーマ モデルでは、CSF1R 阻害剤 (PLX3397) は CD11bC Gr1lo お​​よび CD11bC Gr1int M2 様マクロファージの動員を減少させましたが、これには CD11bC Gr1hi 細胞の蓄積が伴いました。 PD1/PDL1 軸の遮断が転帰を改善したため、残りの骨髄細胞での PDL1 発現は、BRAF 阻害剤 (PLX3397) と PLX4720 の組み合わせの抗腫瘍効果を弱めた可能性があります。 (Ngiow SF et al. 2015)
   • 膵臓癌モデルでは、骨髄増殖因子受容体 CSF1R によるシグナル伝達を阻害すると、抗原提示と生産的な抗腫瘍 T 細胞応答を増強するマクロファージ応答を機能的に再プログラムできます。 (Zhu Y et al. 2014) しかし、CSF1R 遮断は、PDL1 や CTLA4 などの T 細胞チェックポイント分子もアップレギュレートし、それによって有益な治療効果が抑制されました。
   • これらのケースでは、CSF1R 遮断と PD1 または CTLA4 阻害剤の組み合わせにより、腫瘍の進行が強力に減少しました。

＜試験デザインと計画＞ 各投与間隔は 3 週間とする。

1. MCS110の1回目の投与の前に、1回目の新鮮な腫瘍生検が行われます。
2. MCS110単剤療法の1回目の投与後、2回目の新鮮な腫瘍生検が行われます
3. 次に、MCS110 と PDR001 の結合が開始されます。
4. MCS110/PDR001 の組み合わせの 1 回目の投与後、3 回目の新鮮な腫瘍生検が行われます。
5. その後、MCS110/PDR001 の組み合わせは、疾患の進行、耐え難い毒性、または患者の同意撤回まで患者に届けられます。
6. 病気の進行時に、可能であれば新鮮な腫瘍組織が得られます（オプション）。
7. 各腫瘍生検の時点で、採血が伴います。
8. 腫瘍反応評価は、MCS110/PDR001併用治療の2サイクルごとに行われます。

実施されるトランスレーショナルリサーチ。 バイオ マーカーの変更の説明は、このバイオ マーカー研究の主な目的になります。 したがって、トランスレーショナルリサーチが本研究の主な関心事です。

MCS110Z2102臨床試験から採用された候補バイオマーカーは以下の通りです。 ただし、正確な分析項目は、研究期間中の腫瘍組織の量と科学の発展に基づいて選択されます。 主な焦点は、PDL1、TAM、TIL です。