Étude de biomarqueurs de PDR001 en association avec MCS110 dans le cancer gastrique

<Arrière-plan>

1. État actuel des options de traitement dans le cancer gastrique avancé.

2. État actuel du développement de l'immunothérapie dans le cancer gastrique

   • Exploiter le système immunitaire pour lutter contre les cellules cancéreuses est l'une des stratégies phares dans le développement de nouveaux médicaments dans presque tous les types de tumeurs solides, y compris le cancer gastrique.
   • Dans le cancer gastrique exprimant PD L1, la monothérapie par anticorps anti-PD1 (pembrolizumab) montre l'efficacité antitumorale. (Bang YJ et al. 2015)
   • L'anticorps anti-PDL1 (Avelumab) utilisé dans le cadre de l'entretien de première ligne ou de 2e ligne du cancer gastrique sans biomarqueur montre également une efficacité antitumorale prometteuse (Chung HC et al. ECCO/ESMO 2015, Oh DY et al. ASCO GI 2016)
   • De nombreux essais cliniques utilisant des agents d'immuno-oncologie (IO) sont en cours dans le cadre de la 1ère ligne, de la 2ème ligne, de la 3ème ligne et du cadre réfractaire. Plusieurs stratégies sont utilisées, à savoir la monothérapie IO dans une population sélectionnée par biomarqueurs, la combinaison IO+IO, la chimiothérapie IO+cytotoxique et IO+autres agents ciblés pour améliorer l'efficacité de l'exploitation du système immunitaire.
   • Pourtant, nous ne connaissons pas le biomarqueur exact de ces agents IO dans le cancer gastrique. Tous les patients ne bénéficient pas de ces agents.

3. L'importance du microenvironnement tumoral

   • Du point de vue de l'immunothérapie, le microenvironnement tumoral (TME) doit être pris en compte pour le succès de l'immunothérapie.
   • Dans le TME, de nombreux composants travaillant pour l'immunité antitumorale et l'immunosuppression intratumorale existent. (Pitt JM et al. 2016)
   • Le contrôle le plus crucial et le plus direct des cellules tumorales est effectué par les cellules auxiliaires T CD4 + et les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL). La réponse Th1, caractérisée par la production de lymphocytes T d'IFN-ɣ, TNF-α, IL-2 est considérée comme le sous-ensemble essentiel pour le rejet de la tumeur. Cependant, la réponse Th1 contribue également à l'échappement tumoral via l'expression médiée par l'IFN-ɣ des molécules de point de contrôle inhibitrices PDL1 ou via la sélection de clones résistants par immunoédition tumorale.
   • Une exposition à long terme à l'antigène tumoral induit des cellules Th1 et d'autres cellules T dépourvues du phénotype polyfonctionnel typique et qui expriment des récepteurs inhibiteurs tels que PDL1. LAG-3 et TIM-3.
   • D'autres sous-ensembles de cellules CD4+T inhibent les réponses immunitaires antitumorales. CD4+Tregs en est l'exemple. Les Treg inhibent l'activité antitumorale des CTL et des cellules NK soit directement, soit indirectement via les APC. En plus des Tregs, les cellules Th2 peuvent également bloquer le rejet tumoral induit par les cellules T.
   • Le TME peut également altérer directement la prolifération intratumorale des lymphocytes T, agissant comme un autre mécanisme d'évasion tumorale de la surveillance immunitaire. La production d'IDO au sein du TME en est l'exemple. L'IDO produit par les cellules myéloïdes et les cellules cancéreuses catabolise le tryptophane pour générer de la kynurénine, qui ensemble favorise la conversion des lymphocytes T naïfs en Tregs, l'inhibition de la reprogrammation des Treg en cellules Th potentiellement anti-tumorales et augmente les fonctions MDSC par la régulation à la hausse de l'expression de l'IL-6.

4. Le rôle des macrophages polarisés dans le TME

   • Les macrophages sont l'un des principaux composants du TME, sont recrutés par des chimiokines telles que M-CSF et le ligand 2 du motif chimiokine C-C, et sont principalement produits par des cellules tumorales (Wiktor-Jedrzejczak W, et al. 1996)
   • Les macrophages sont des cellules dynamiques qui peuvent exprimer différents programmes fonctionnels en réponse à des signaux microenvironnementaux (Mantovani A, et al. 2004)
   • Les stimuli bactériens, IFN-ɣ et GM-CSF favorisent un phénotype pro-inflammatoire polarisé M1, tandis que M-CSF, IL-4 et IL-13 favorisent la génération de récepteur de folate b positif, producteur d'IL-10, immunosuppresseur, polarisé M2 macrophages. (Murray PJ, et al. 2011). Les macrophages M1 amplifient également les réponses TH1, fournissant une boucle de rétroaction positive dans la réponse antitumorale.
   • Les macrophages qui infiltrent les tissus tumoraux, également appelés macrophages associés aux tumeurs (TAM), peuvent être entraînés par des cytokines dérivées de tumeurs et de cellules T pour acquérir un tel phénotype polarisé et jouer un rôle clé dans la subversion de l'immunité adaptative et dans les circuits inflammatoires qui favorisent la croissance et la progression tumorale. (Mantovani A, et al. 2002)
   • Les macrophages M1 et M2 entièrement polarisés sont les extrêmes d'un continuum d'états fonctionnels ; contrairement à cette définition binaire M1/M2, il existe plusieurs autres populations distinctes qui partagent des caractéristiques des deux types.( Ojalvo LS, et al. 2009)
   • Les macrophages polarisés M2 favorisent la progression tumorale et les métastases en activant des circuits qui régulent la croissance tumorale, l'immunité adaptative, la formation de stroma et l'angiogenèse, et peuvent être utilisés comme indicateurs pronostiques. ( Balkwill F, et al. 2001)

5. Le rôle des macrophages polarisés dans le cancer gastrique

   • Dans le cancer gastrique, l'infiltration de TAM polarisés est un facteur pronostique indépendant. (Zhang, et al. 2015)
   • Le nombre de macrophages péritonéaux de phénotype M2 (CD68+CD163+ ou CD68+CD204+) était significativement plus élevé chez les patients atteints de cancer gastrique avec dissémination péritonéale que chez ceux sans dissémination péritonéale. (Yamaguchi et al. 2015)
   • Une expression plus élevée d'ARN messager lié à M2 (IL-10, VEGF-A, VEGF-C, MMP-1, amphiréguline), une expression plus faible d'ARN messager lié à M1 (TNF-am CD80, CD86, IL-12p40) ont été confirmées dans le TAM du cancer gastrique.
   • Fait intéressant, la co-culture de macrophages avec des cellules cancéreuses gastriques a converti le phénotype M1 en phénotype M2. De plus, la coexistence de cellules MKN45 avec des macrophages M2 a entraîné une prolifération de cellules cancéreuses et une accélération de la croissance tumorale dans le modèle de xénogreffe.
   • Dans notre hôpital, nous avons étudié la signification pronostique du TAM dans les cancers gastriques à MSI élevé en utilisant l'IHC. (Kim et al. 2015) CD68 et CD163 ont été utilisés comme marqueurs pour les macrophages infiltrants totaux et les macrophages polarisés M2, respectivement. La densité des TAM CD68 + ou CD163 + dans quatre zones différentes (compartiments épithéliaux et stromaux du centre de la tumeur et du front invasif) a été analysée dans 143 cas de cancers gastriques avancés à MSI élevé.

   Dans l'analyse de survie multivariée, les TAM CD163 + dans quatre zones combinées, les compartiments stromal et épithélial du centre de la tumeur et du front invasif étaient un indicateur pronostique indépendant dans les cancers gastriques à MSI élevé.

   • Il a également été rapporté que le TAM CD163 + polarisé était associé à une augmentation de l'angiogenèse et de l'expression de CXCL12 dans le cancer gastrique (Park et al. 2015)
   • Nous avons étudié le rôle des cytokines et des facteurs angiogéniques dans le cancer gastrique (Ock et al. 2015, Ock et al. 2016). Un taux sérique élevé de M-CSF est associé à de mauvais résultats de survie chez les patients atteints d'un cancer gastrique qui ont reçu une chimiothérapie standard de 1ère ligne.

6. Potentiel de combinaison d'inhibiteur de PD1 et d'inhibiteur de CSF-1

   • Le blocage du facteur 1 stimulant les colonies (CSF-1) limite l'infiltration des macrophages et améliore la réponse des carcinomes mammaires à la chimiothérapie. (Ruffell B et al. Cellule cancéreuse 2014)
   • Dans le modèle de mélanome mutant BRAF, l'inhibiteur de CSF1R (PLX3397) a réduit le recrutement des macrophages de type CD11bC Gr1lo et CD11bC Gr1int M2, mais cela s'est accompagné d'une accumulation de cellules CD11bC Gr1hi. L'expression de PDL1 sur les cellules myéloïdes restantes a potentiellement atténué l'efficacité antitumorale de l'inhibiteur de BRAF (PLX3397) et de PLX4720 en combinaison, puisque le blocage de l'axe PD1/PDL1 a amélioré les résultats. (Ngiow SF et al. 2015)
   • Dans le modèle de cancer du pancréas, l'inhibition de la signalisation par le récepteur du facteur de croissance myéloïde CSF1R peut reprogrammer fonctionnellement les réponses des macrophages qui améliorent la présentation de l'antigène et les réponses productives des cellules T antitumorales. (Zhu Y et al. 2014) Cependant, le blocage du CSF1R a également régulé à la hausse les molécules de point de contrôle des lymphocytes T, y compris PDL1 et CTLA4, limitant ainsi les effets thérapeutiques bénéfiques.
   • Dans ces cas, la combinaison du blocage du CSF1R et de l'inhibiteur de PD1 ou CTLA4 a fortement diminué la progression tumorale.

<Conception et plan d'essai> Chaque intervalle de dosage sera de 3 semaines.

1. Avant la 1ère dose de MCS110, une 1ère biopsie tumorale fraîche sera effectuée.
2. Après la 1ère dose de monothérapie MCS110, une 2ème biopsie tumorale fraîche sera effectuée
3. Ensuite, la combinaison de MCS110 avec PDR001 sera initiée.
4. Après le 1er dosage de la combinaison MCS110/PDR001, une 3ème biopsie tumorale fraîche sera effectuée.
5. Après cela, la combinaison MCS110/PDR001 sera délivrée aux patients jusqu'à progression de la maladie, toxicité intolérable ou retrait du consentement du patient.
6. Au moment de la progression de la maladie, du tissu tumoral frais sera obtenu si possible (facultatif).
7. À chaque point de temps de biopsie tumorale, un prélèvement sanguin sera accompagné.
8. L'évaluation de la réponse tumorale sera effectuée tous les 2 cycles de traitement combiné MCS110/PDR001.

Recherche translationnelle qui sera effectuée. La description des changements de biomarqueurs sera l'objectif principal de cette étude de biomarqueurs. La recherche translationnelle est donc le principal intérêt de cette étude.

Les biomarqueurs candidats sont les suivants, qui ont été adoptés à partir de l'essai clinique MCS110Z2102. Cependant, les éléments d'analyse exacts seront choisis en fonction de la quantité de tissu tumoral et du développement scientifique au cours de la période d'étude. L'accent sera mis sur PDL1, TAM, TIL.