Estudio de biomarcadores de PDR001 en combinación con MCS110 en cáncer gástrico

<Antecedentes>

1. Estado actual de las opciones de tratamiento en el cáncer gástrico avanzado.

2. Estado actual del desarrollo de la inmunoterapia en el cáncer gástrico

   • Aprovechar el sistema inmunitario para luchar contra las células cancerosas es una de las estrategias destacadas en el desarrollo de nuevos fármacos en casi todos los tipos de tumores sólidos, incluido el cáncer gástrico.
   • En el cáncer gástrico que expresa PD L1, la monoterapia con anticuerpos anti-PD1 (pembrolizumab) muestra la eficacia antitumoral. (Bang YJ et al. 2015)
   • El anticuerpo anti-PDL1 (Avelumab) utilizado en el entorno de mantenimiento de primera línea o en el entorno de segunda línea del cáncer gástrico no seleccionado con biomarcador también muestra una eficacia antitumoral prometedora (Chung HC et al. ECCO/ESMO 2015, Oh DY et al. ASCO IG 2016)
   • Hay muchos ensayos clínicos que utilizan agentes de inmunooncología (IO) en curso en el entorno de primera línea, entorno de segunda línea, entorno de tercera línea y entorno refractario. Se están utilizando varias estrategias, es decir, la monoterapia IO en la población seleccionada con biomarcadores, la combinación IO+IO, la quimioterapia citotóxica+IO y la IO+otros agentes dirigidos para mejorar la eficacia del aprovechamiento del sistema inmunitario.
   • Aún así, no conocemos el biomarcador exacto para estos agentes IO en el cáncer gástrico. No todos los pacientes obtienen el beneficio con estos agentes.

3. La importancia del microambiente tumoral

   • Desde el punto de vista de la inmunoterapia, se debe considerar el microambiente tumoral (TME) para el éxito de la inmunoterapia.
   • En TME, existen muchos componentes que trabajan para la inmunidad antitumoral y la inmunosupresión intratumoral. (Pitt JM et al. 2016)
   • El control más crucial y directo de las células tumorales lo realizan las células T auxiliares CD4+ y los linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+. La respuesta Th1, caracterizada por la producción de células T de IFN-ɣ, TNF-α, IL-2, se considera el subconjunto esencial para el rechazo del tumor. Sin embargo, la respuesta Th1 también contribuye al escape del tumor a través de la expresión mediada por IFN-ɣ de las moléculas de punto de control inhibitorio PDL1 o mediante la selección de clones resistentes a través de la inmunoedición tumoral.
   • La exposición a largo plazo al antígeno tumoral induce células Th1 y otras células T que carecen del típico fenotipo polifuncional y que expresan receptores inhibidores como PDL1. LAG-3 y TIM-3.
   • Otros subconjuntos de células T CD4+ inhiben las respuestas inmunitarias antitumorales. CD4+Tregs es el ejemplo. Las Treg inhiben la actividad antitumoral de los CTL y las células NK, ya sea directamente o indirectamente a través de las APC. Además de las células Treg, las células Th2 también pueden bloquear el rechazo tumoral inducido por las células T.
   • TME también puede afectar directamente la proliferación de células T intratumorales, actuando como otro mecanismo para la evasión tumoral de la vigilancia inmunológica. La producción de IDO dentro de TME es el ejemplo. El IDO producido por las células mieloides y las células cancerosas cataboliza el triptófano para generar quinurenina, que juntas promueven la conversión de células T ingenuas en Tregs, la inhibición de la reprogramación de Treg en células Th potencialmente antitumorales y aumenta las funciones de MDSC a través de la regulación positiva de la expresión de IL-6.

4. El papel de los macrófagos polarizados en TME

   • Los macrófagos son uno de los componentes principales del TME, son reclutados por quimiocinas como M-CSF y el ligando 2 del motivo C-C de quimiocina, y se producen principalmente en células tumorales (Wiktor-Jedrzejczak W, et al. 1996)
   • Los macrófagos son células dinámicas que pueden expresar diferentes programas funcionales en respuesta a señales microambientales (Mantovani A, et al. 2004)
   • Los estímulos bacterianos, IFN-ɣ y GM-CSF promueven un fenotipo proinflamatorio polarizado en M1, mientras que M-CSF, IL-4 e IL-13 favorecen la generación de receptores b de folato positivos, productores de IL-10, inmunosupresores, polarizados en M2 macrófagos (Murray PJ, et al. 2011). Los macrófagos M1 también amplifican las respuestas TH1, proporcionando un bucle de retroalimentación positiva en la respuesta antitumoral.
   • Los macrófagos que se infiltran en los tejidos tumorales, también denominados macrófagos asociados a tumores (TAM), pueden ser impulsados ​​por citocinas derivadas de células T y derivadas de tumores para adquirir un fenotipo polarizado, y tienen un papel clave en la subversión de la inmunidad adaptativa y en los circuitos inflamatorios. que promueven el crecimiento y la progresión del tumor. (Mantovani A, et al. 2002)
   • Los macrófagos M1 y M2 completamente polarizados son los extremos de un continuo de estados funcionales; en contraste con esta definición binaria M1/M2, existen otras poblaciones distintas que comparten características de ambos tipos.( Ojalvo LS, et al. 2009)
   • Los macrófagos polarizados M2 promueven la progresión tumoral y la metástasis al activar circuitos que regulan el crecimiento tumoral, la inmunidad adaptativa, la formación de estroma y la angiogénesis, y pueden usarse como indicadores de pronóstico. (Balkwill F, et al. 2001)

5. El papel de los macrófagos polarizados en el cáncer gástrico

   • En el cáncer gástrico, la infiltración de TAM polarizados es un factor pronóstico independiente. (Zhang, et al. 2015)
   • El número de macrófagos peritoneales con el fenotipo M2 (CD68+CD163+ o CD68+CD204+) fue significativamente mayor en pacientes con cáncer gástrico con diseminación peritoneal que en aquellos sin diseminación peritoneal. (Yamaguchi et al. 2015)
   • Se confirmó una mayor expresión de ARN mensajero relacionado con M2 (IL-10, VEGF-A, VEGF-C, MMP-1, anfiregulina), menor expresión de ARN mensajero relacionado con M1 (TNF-am CD80, CD86, IL-12p40) en la TAM del cáncer gástrico.
   • Curiosamente, el cocultivo de macrófagos con células de cáncer gástrico convirtió el fenotipo M1 en fenotipo M2. Además, la coexistencia de células MKN45 con macrófagos M2 resultó en la proliferación de células cancerosas y una aceleración del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto.
   • En nuestro hospital, investigamos la importancia pronóstica de TAM en cánceres gástricos con MSI alto mediante IHQ. (Kim et al. 2015) CD68 y CD163 se utilizaron como marcadores para macrófagos infiltrantes totales y macrófagos polarizados M2, respectivamente. Se analizó la densidad de TAM CD68+ o CD163+ en cuatro áreas diferentes (compartimentos epiteliales y estromales tanto del centro del tumor como del frente invasivo) en 143 casos de cánceres gástricos avanzados con MSI alto.

   En el análisis de supervivencia multivariable, los TAM CD163+ en cuatro áreas combinadas, compartimentos estromales y epiteliales del centro tumoral y del frente invasivo fueron indicadores pronósticos independientes en cánceres gástricos con MSI alto.

   • También se informó que la TAM CD163+ polarizada está asociada con una mayor angiogénesis y expresión de CXCL12 en el cáncer gástrico (Park et al. 2015)
   • Investigamos el papel de las citoquinas y los factores angiogénicos en el cáncer gástrico (Ock et al. 2015, Ock et al. 2016). El nivel sérico alto de M-CSF se asocia con un resultado de supervivencia deficiente en pacientes con cáncer gástrico que recibieron quimioterapia estándar de primera línea.

6. Potencial de combinación de inhibidor de PD1 e inhibidor de CSF-1

   • El bloqueo del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) limita la infiltración de macrófagos y mejora la respuesta de los carcinomas mamarios a la quimioterapia. (Ruffell B et al. Célula cancerosa 2014)
   • En el modelo de melanoma mutante BRAF, el inhibidor de CSF1R (PLX3397) redujo el reclutamiento de macrófagos similares a CD11bC Gr1lo y CD11bC Gr1int M2, pero esto estuvo acompañado por una acumulación de células CD11bC Gr1hi. La expresión de PDL1 en las células mieloides restantes redujo potencialmente la eficacia antitumoral del inhibidor de BRAF (PLX3397) y PLX4720 en combinación, ya que el bloqueo del eje PD1/PDL1 mejoró el resultado. (Ngiow SF et al. 2015)
   • En el modelo de cáncer de páncreas, la inhibición de la señalización por parte del receptor del factor de crecimiento mieloide CSF1R puede reprogramar funcionalmente las respuestas de macrófagos que mejoran la presentación de antígenos y las respuestas productivas de células T antitumorales. (Zhu Y et al. 2014) Sin embargo, el bloqueo de CSF1R también aumentó las moléculas de punto de control de células T, incluidas PDL1 y CTLA4, lo que restringió los efectos terapéuticos beneficiosos.
   • En estos casos, la combinación del bloqueo de CSF1R y el inhibidor de PD1 o CTLA4 redujo de manera potente la progresión del tumor.

<Diseño y plan del ensayo> Cada intervalo de dosificación será de 3 semanas.

1. Antes de la primera dosis de MCS110, se realizará la primera biopsia de tumor fresco.
2. Después de la primera dosis de monoterapia con MCS110, se realizará una segunda biopsia de tumor fresco
3. Luego, se iniciará la combinación de MCS110 con PDR001.
4. Después de la primera dosis de la combinación MCS110/PDR001, se realizará una tercera biopsia de tumor fresco.
5. Después de eso, la combinación MCS110/PDR001 se entregará a los pacientes hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o retiro del consentimiento del paciente.
6. En el momento de la progresión de la enfermedad, se obtendrá tejido tumoral fresco si es posible (opcional).
7. En cada momento de biopsia del tumor se acompañará la toma de muestras de sangre.
8. La evaluación de la respuesta tumoral se realizará cada 2 ciclos de tratamiento combinado con MCS110/PDR001.

Investigación traslacional que se realizará. La descripción de los cambios en los biomarcadores será el objetivo principal de este estudio de biomarcadores. Por lo tanto, la investigación traslacional es el principal interés de este estudio.

Los biomarcadores candidatos son los siguientes, que se adoptaron del ensayo clínico MCS110Z2102. Sin embargo, los elementos de análisis exactos se elegirán en función de la cantidad de tejido tumoral y la ciencia en desarrollo durante el período de estudio. El enfoque principal estará en PDL1, TAM, TIL.