Biomarker-Studie von PDR001 in Kombination mit MCS110 bei Magenkrebs

<Hintergrund>

1. Aktueller Stand der Behandlungsoptionen bei fortgeschrittenem Magenkrebs.

2. Aktueller Stand der Entwicklung der Immuntherapie bei Magenkrebs

   • Die Nutzung des Immunsystems zur Bekämpfung von Krebszellen ist eine der wichtigsten Strategien bei der Entwicklung neuer Medikamente für fast alle Arten von soliden Tumoren, einschließlich Magenkrebs.
   • Bei PD L1-exprimierendem Magenkrebs zeigt die Anti-PD1-Antikörper-Monotherapie (Pembrolizumab) die Antitumor-Wirksamkeit. (Bang YJ et al. 2015)
   • Anti-PDL1-Antikörper (Avelumab), der in der Erstlinien-Erhaltungstherapie oder Zweitlinientherapie bei Magenkrebs ohne Biomarker-Selektion verwendet wird, zeigt ebenfalls eine vielversprechende Antitumorwirksamkeit (Chung HC et al. ECCO/ESMO 2015, Oh DY et al. ASCO GI 2016)
   • Es laufen derzeit viele klinische Studien mit immunonkologischen (IO) Wirkstoffen in der Erstlinien-, Zweitlinien-, Drittlinien- und refraktären Umgebung. Mehrere Strategien werden verwendet, d. h. IO-Monotherapie in Biomarker-selektierten Populationen, IO+IO-Kombination, IO+zytotoxische Chemotherapie und IO+andere zielgerichtete Wirkstoffe, um die Wirksamkeit der Stärkung des Immunsystems zu verbessern.
   • Dennoch kennen wir den genauen Biomarker für diese IO-Wirkstoffe bei Magenkrebs nicht. Nicht alle Patienten profitieren von diesen Mitteln.

3. Die Bedeutung der Tumormikroumgebung

   • Aus Sicht der Immuntherapie sollte die Tumormikroumgebung (TME) für eine erfolgreiche Immuntherapie berücksichtigt werden.
   • In TME existieren viele Komponenten, die für die Antitumorimmunität und die intratumorale Immunsuppression wirken. (Pitt JM et al. 2016)
   • Die wichtigste und direkteste Kontrolle von Tumorzellen wird von CD4+ T-Helferzellen und CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) durchgeführt. Die Th1-Antwort, gekennzeichnet durch die T-Zell-Produktion von IFN-ɣ, TNF-α, IL-2, wird als die wesentliche Untergruppe für die Tumorabstoßung angesehen. Die Th1-Antwort trägt jedoch auch über die IFN-ɣ-vermittelte Expression der inhibitorischen Checkpoint-Moleküle PDL1 oder über die Selektion resistenter Klone durch Tumor-Immunediting zum Tumor-Escape bei.
   • Langfristige Exposition gegenüber Tumorantigen induziert Th1-Zellen und andere T-Zellen, denen der typische polyfunktionelle Phänotyp fehlt und die inhibitorische Rezeptoren wie PDL1 exprimieren. LAG-3 und TIM-3.
   • Andere Untergruppen von CD4+T-Zellen hemmen Antitumor-Immunantworten. CD4+Tregs ist das Beispiel. Tregs hemmen die Antitumoraktivität von CTLs und NK-Zellen entweder direkt oder indirekt über APCs. Neben Tregs können auch Th2-Zellen die T-Zell-induzierte Tumorabstoßung blockieren.
   • TME kann auch direkt die intratumorale T-Zell-Proliferation beeinträchtigen, was als weiterer Mechanismus zur Umgehung der Immunüberwachung durch den Tumor fungiert. Das Beispiel ist die IDO-Produktion innerhalb der TME. IDO, das von myeloiden Zellen und Krebszellen produziert wird, katabolisiert Tryptophan, um Kynurenin zu erzeugen, das zusammen die Umwandlung von naiven T-Zellen in Tregs fördert, die Treg-Umprogrammierung zu potenziell antitumoralen Th-Zellen hemmt und die MDSC-Funktionen durch Hochregulierung der IL-6-Expression erhöht.

4. Die Rolle polarisierter Makrophagen bei TME

   • Makrophagen sind eine der Hauptkomponenten des TME, werden durch Chemokine wie M-CSF und Chemokin C-C-Motiv-Ligand 2 rekrutiert und hauptsächlich von Tumorzellen produziert (Wiktor-Jedrzejczak W, et al. 1996)
   • Makrophagen sind dynamische Zellen, die als Reaktion auf Mikroumgebungssignale verschiedene funktionelle Programme exprimieren können (Mantovani A, et al. 2004)
   • Bakterielle Stimuli, IFN-ɣ und GM-CSF fördern einen proinflammatorischen M1-polarisierten Phänotyp, während M-CSF, IL-4 und IL-13 die Bildung von Folatrezeptor-b-positiv, IL-10-produzierend, immunsuppressiv, M2-polarisiert begünstigen Makrophagen. (Murray PJ, et al. 2011). M1-Makrophagen verstärken auch TH1-Antworten, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife in der Antitumor-Antwort bereitgestellt wird.
   • Makrophagen, die Tumorgewebe infiltrieren, auch als Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) bezeichnet, können durch tumorabgeleitete und T-Zell-abgeleitete Zytokine dazu gebracht werden, einen solchen polarisierten Phänotyp zu erwerben, und spielen eine Schlüsselrolle bei der Untergrabung der adaptiven Immunität und in Entzündungskreisläufen die Tumorwachstum und -progression fördern. (Mantovani A. et al. 2002)
   • Vollständig polarisierte M1- und M2-Makrophagen sind die Extreme eines Kontinuums funktioneller Zustände; Im Gegensatz zu dieser binären M1/M2-Definition gibt es mehrere andere unterschiedliche Populationen, die Merkmale beider Typen gemeinsam haben. Ojalvo LS, et al. 2009)
   • Die M2-polarisierten Makrophagen fördern die Tumorprogression und Metastasierung, indem sie Schaltkreise aktivieren, die Tumorwachstum, adaptive Immunität, Stromabildung und Angiogenese regulieren, und können als prognostische Indikatoren verwendet werden. ( Balkwill F. et al. 2001)

5. Die Rolle der polarisierten Makrophagen bei Magenkrebs

   • Bei Magenkrebs ist die Infiltration polarisierter TAMs ein unabhängiger prognostischer Faktor. (Zhang, et al. 2015)
   • Die Anzahl der peritonealen Makrophagen mit dem Phänotyp M2 (CD68+CD163+ oder CD68+CD204+) war bei Magenkrebspatienten mit peritonealer Ausbreitung signifikant höher als bei Patienten ohne peritoneale Ausbreitung. (Yamaguchi et al. 2015)
   • Eine höhere Expression von M2-bezogener Messenger-RNA (IL-10, VEGF-A, VEGF-C, MMP-1, Amphiregulin), eine geringere Expression von M1-bezogener Messenger-RNA (TNF-am CD80, CD86, IL-12p40) wurde bestätigt in der TAM von Magenkrebs.
   • Interessanterweise wandelte die Kokultur von Makrophagen mit Magenkrebszellen den M1-Phänotyp in den M2-Phänotyp um. Darüber hinaus führte die Koexistenz von MKN45-Zellen mit M2-Makrophagen zu einer Proliferation von Krebszellen und einer Beschleunigung des Tumorwachstums im Xenograft-Modell.
   • In unserem Krankenhaus untersuchten wir die prognostische Bedeutung von TAM bei MSI-hohem Magenkrebs mit IHC. (Kim et al. 2015) CD68 und CD163 wurden als Marker für vollständig infiltrierende Makrophagen bzw. M2-polarisierte Makrophagen verwendet. Die Dichte von CD68+- oder CD163+-TAMs in vier verschiedenen Bereichen (Epithel- und Stromakompartimente sowohl im Tumorzentrum als auch an der Angriffsfront) wurde in 143 Fällen von Magenkrebs mit hohem MSI-Status analysiert.

   In der multivariaten Überlebensanalyse waren CD163+ TAMs in vier kombinierten Bereichen, stromalen und epithelialen Kompartimenten sowohl des Tumorzentrums als auch der invasiven Front, ein unabhängiger prognostischer Indikator bei MSI-hohem Magenkrebs.

   • Es wurde auch berichtet, dass polarisiertes CD163+ TAM mit erhöhter Angiogenese und CXCL12-Expression bei Magenkrebs assoziiert ist (Park et al. 2015)
   • Wir untersuchten die Rolle von Zytokinen und angiogenen Faktoren beim Magenkrebs (Ock et al. 2015, Ock et al. 2016). Ein hoher Serumspiegel von M-CSF ist mit einem schlechten Überlebensergebnis bei Magenkrebspatienten verbunden, die eine Standard-Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben.

6. Potenzial der Kombination von PD1-Inhibitor und CSF-1-Inhibitor

   • Die Blockade des koloniestimulierenden Faktors 1 (CSF-1) begrenzt die Makrophageninfiltration und verbessert das Ansprechen von Mammakarzinomen auf eine Chemotherapie. ( Ruffell B. et al. Krebszelle 2014)
   • Im BRAF-Mutanten-Melanommodell reduzierte der CSF1R-Inhibitor (PLX3397) die Rekrutierung von CD11bC Gr1lo- und CD11bC Gr1int M2-ähnlichen Makrophagen, aber dies wurde von einer Akkumulation von CD11bC Gr1hi-Zellen begleitet. Die PDL1-Expression auf verbleibenden myeloischen Zellen dämpfte möglicherweise die Antitumorwirksamkeit von BRAF-Inhibitor (PLX3397) und PLX4720 in Kombination, da die Blockade der PD1/PDL1-Achse das Ergebnis verbesserte. (Ngiow SF et al. 2015)
   • Im Bauchspeicheldrüsenkrebsmodell kann die Hemmung der Signalübertragung durch den myeloiden Wachstumsfaktorrezeptor CSF1R Makrophagenreaktionen funktionell umprogrammieren, die die Antigenpräsentation und produktive Antitumor-T-Zellreaktionen verbessern. (Zhu Y et al. 2014) Die CSF1R-Blockade regulierte jedoch auch T-Zell-Checkpoint-Moleküle, einschließlich PDL1 und CTLA4, hoch, wodurch die vorteilhaften therapeutischen Wirkungen eingeschränkt wurden.
   • In diesen Fällen verringerte die Kombination aus CSF1R-Blockade und PD1- oder CTLA4-Inhibitor die Tumorprogression stark.

<Design und Plan der Studie> Jedes Dosierungsintervall beträgt 3 Wochen.

1. Vor der ersten Gabe von MCS110 wird eine erste frische Tumorbiopsie durchgeführt.
2. Nach der ersten Gabe der MCS110-Monotherapie wird eine zweite frische Tumorbiopsie durchgeführt
3. Dann wird die Kombination von MCS110 mit PDR001 initiiert.
4. Nach der ersten Gabe der MCS110/PDR001-Kombination wird eine dritte frische Tumorbiopsie durchgeführt.
5. Danach wird die MCS110/PDR001-Kombination den Patienten bis zum Fortschreiten der Krankheit, einer nicht tolerierbaren Toxizität oder dem Widerruf der Einwilligung des Patienten verabreicht.
6. Zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung wird nach Möglichkeit frisches Tumorgewebe gewonnen (optional).
7. Zu jedem Zeitpunkt der Tumorbiopsie wird eine Blutentnahme begleitet.
8. Die Bewertung des Tumoransprechens erfolgt alle 2 Zyklen der MCS110/PDR001-Kombinationsbehandlung.

Translationale Forschung, die durchgeführt wird. Die Beschreibung von Biomarkerveränderungen wird der Hauptzweck dieser Biomarkerstudie sein. Daher ist die translationale Forschung das Hauptinteresse dieser Studie.

Die folgenden Biomarker-Kandidaten wurden aus der klinischen Studie MCS110Z2102 übernommen. Die genauen Analyseelemente werden jedoch basierend auf der Menge des Tumorgewebes und der Entwicklung der Wissenschaft während des Studienzeitraums ausgewählt. Das Hauptaugenmerk wird auf PDL1, TAM, TIL liegen.