위암에서 MCS110과 PDR001의 바이오마커 연구

<배경>

1. 진행성 위암의 치료 옵션의 현재 상태.

2. 위암 면역항암제 개발 현황

   • 암세포와 싸우기 위해 면역 체계를 활용하는 것은 위암을 포함한 거의 모든 종류의 고형 종양에서 신약 개발의 강조 전략 중 하나입니다.
   • PD L1 발현 위암에서 항 PD1 항체 단독요법(펨브롤리주맙)이 항종양 효능을 보인다. (방영제 외 2015)
   • 바이오마커 비선택 위암의 1차 유지 요법 또는 2차 요법에 사용되는 항-PDL1 항체(Avelumab)도 유망한 항종양 효능을 보인다(Chung HC et al. ECCO/ESMO 2015, Oh DY 외. ASCO GI 2016)
   • 1차 설정, 2차 설정, 3차 설정 및 불응 설정에서 면역항암제(IO) 제제를 사용하는 많은 임상 시험이 진행 중입니다. 여러 가지 전략이 사용되고 있습니다. 즉, 면역 체계 활용의 효능을 개선하기 위해 바이오마커 선택 인구에서 IO 단독 요법, IO+IO 조합, IO+세포독성 화학요법 및 IO+기타 표적 제제가 사용되고 있습니다.
   • 여전히 위암에서 이러한 IO 작용제에 대한 정확한 바이오마커를 알지 못합니다. 모든 환자가 이러한 제제로 혜택을 받는 것은 아닙니다.

3. 종양미세환경의 중요성

   • 면역치료의 관점에서 성공적인 면역치료를 위해서는 종양미세환경(TME)을 고려해야 한다.
   • TME에는 항종양 면역 및 종양내 면역 억제에 작용하는 많은 성분들이 존재합니다. (피트 JM 외. 2016)
   • 종양 세포의 가장 중요하고 직접적인 제어는 CD4+ T 헬퍼 세포와 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)에 의해 수행됩니다. IFN-ɣ, TNF-α, IL-2의 T 세포 생성을 특징으로 하는 Th1 반응은 종양 거부반응의 필수 하위 집합으로 간주됩니다. 그러나 Th1 반응은 억제 체크포인트 분자 PDL1의 IFN-α 매개 발현 또는 종양 면역 편집을 통한 저항성 클론 선택을 통해 종양 탈출에 기여합니다.
   • 종양 항원에 대한 장기간 노출은 Th1 세포 및 전형적인 다기능 표현형이 결여되고 PDL1과 같은 억제 수용체를 발현하는 다른 T 세포를 유도합니다. LAG-3 및 TIM-3.
   • CD4+T 세포의 다른 하위 집합은 항종양 면역 반응을 억제합니다. CD4+Treg가 그 예입니다. Treg는 직접적으로 또는 APC를 통해 간접적으로 CTL 및 NK 세포의 항종양 활성을 억제합니다. Treg 외에도 Th2 세포는 T세포 유도 종양 거부 반응도 차단할 수 있습니다.
   • TME는 또한 면역 감시의 종양 회피를 위한 또 다른 메커니즘으로 작용하여 종양 내 T 세포 증식을 직접적으로 손상시킬 수 있습니다. TME 내의 IDO 생산이 그 예입니다. 골수 세포 및 암 세포에 의해 생성된 IDO는 트립토판을 분해하여 키누레닌을 생성하며, 이는 순진한 T 세포의 Treg로의 전환을 촉진하고 잠재적으로 항종양 Th 세포로 재프로그래밍하는 Treg의 억제를 촉진하며 IL-6 발현의 상향 조절을 통해 MDSC 기능을 증가시킵니다.

4. TME에서 극성화된 대식세포의 역할

   • 대식세포는 TME의 주요 구성요소 중 하나로 M-CSF 및 케모카인 C-C 모티프 리간드 2와 같은 케모카인에 의해 모집되며 주로 종양 세포에서 생산됩니다(Wiktor-Jedrzejczak W, et al. 1996).
   • 대식세포는 미세 환경 신호에 반응하여 다양한 기능 프로그램을 발현할 수 있는 동적 세포입니다(Mantovani A, et al. 2004).
   • 박테리아 자극, IFN-ɣ 및 GM-CSF는 전 염증성 M1 극성 표현형을 촉진하는 반면 M-CSF, IL-4 및 IL-13은 엽산 수용체 b 양성, IL-10 생성, 면역 억제, M2 극성 생성을 선호합니다 대식세포. (머레이 PJ 외. 2011). M1 대식세포는 또한 TH1 반응을 증폭하여 항종양 반응에서 양성 피드백 루프를 제공합니다.
   • 종양 관련 대식세포(TAM)라고도 하는 종양 조직에 침투하는 대식세포는 종양 유래 및 T 세포 유래 사이토카인에 의해 구동되어 이러한 극성화된 표현형을 획득할 수 있으며 적응 면역의 전복 및 염증 회로에서 핵심 역할을 합니다. 종양의 성장과 진행을 촉진합니다. (만토바니 A 외 2002)
   • 완전히 극성화된 M1 및 M2 대식세포는 기능 상태 연속체의 극단입니다. 이 이진 M1/M2 정의와 달리 두 유형의 기능을 공유하는 몇 가지 다른 모집단이 있습니다.( Ojalvo LS 외. 2009)
   • M2 극성 대식세포는 종양 성장, 적응 면역, 간질 형성 및 혈관 신생을 조절하는 회로를 활성화하여 종양 진행 및 전이를 촉진하고 예후 지표로 사용할 수 있습니다. (Balkwill F 외. 2001)

5. 위암에서 극성화된 대식세포의 역할

   • 위암에서 극성 TAM의 침윤은 독립적인 예후 인자입니다. (장 외 2015)
   • M2 표현형(CD68+CD163+ 또는 CD68+CD204+)을 가진 복막 대식세포의 수는 복막 파종이 없는 위암 환자보다 복막 파종이 있는 위암 환자에서 유의하게 더 높았습니다. (야마구치 외 2015)
   • M2 관련 메신저 RNA(IL-10, VEGF-A, VEGF-C, MMP-1, amphiregulin)의 발현 증가, M1 관련 메신저 RNA(TNF-am CD80, CD86, IL-12p40)의 낮은 발현 확인 위암의 TAM에서.
   • 흥미롭게도, 위암 세포와 대식세포 공동 배양은 M1 표현형을 M2 표현형으로 전환시켰다. 또한, MKN45 세포와 M2 대식세포의 공존은 이종이식 모델에서 암 세포 증식 및 종양 성장 촉진을 초래했습니다.
   • 우리 병원에서는 IHC를 사용하여 MSI-높은 위암에서 TAM의 예후적 중요성을 조사했습니다. (Kim et al. 2015) CD68과 CD163은 각각 전체 침윤 대식세포와 M2 극성 대식세포에 대한 마커로 사용되었다. MSI가 높은 진행성 위암 143건에서 4개의 서로 다른 영역(종양 중심과 침윤성 전면의 상피 및 간질 구획)에서 CD68+ 또는 CD163+ TAM의 밀도를 분석했습니다.

   다변량 생존 분석에서, 4개의 결합된 영역, 종양 중심 및 침습 전선 모두의 간질 및 상피 구획의 CD163+ TAM은 MSI-높은 위암에서 독립적인 예후 지표였습니다.

   • Polarized CD163+ TAM은 또한 위암에서 증가된 혈관신생 및 CXCL12 발현과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다(Park et al. 2015).
   • 우리는 위암에서 사이토카인과 혈관신생 인자의 역할을 조사했습니다(Ock et al. 2015, Ock et al. 2016). 높은 혈청 수준의 M-CSF는 표준 1차 화학요법을 받은 위암 환자의 불량한 생존 결과와 관련이 있습니다.

6. PD1 억제제와 CSF-1 억제제의 병용 가능성

   • 콜로니 자극 인자-1(CSF-1)의 차단은 대식세포 침윤을 제한하고 화학요법에 대한 유방 암종의 반응을 개선합니다. (Ruffell B 외. 암세포 2014)
   • BRAF 돌연변이 흑색종 모델에서 CSF1R 억제제(PLX3397)는 CD11bC Gr1lo 및 CD11bC Gr1int M2 유사 대식세포의 모집을 감소시켰지만 이것은 CD11bC Gr1hi 세포의 축적을 동반했습니다. 남아있는 골수 세포에서 PDL1 발현은 PD1/PDL1 축 차단이 결과를 개선했기 때문에 BRAF 억제제(PLX3397) 및 PLX4720 조합의 항종양 효능을 잠재적으로 약화시켰습니다. (Ngiow SF 외 2015)
   • 췌장암 모델에서 골수 성장 인자 수용체 CSF1R에 의한 신호 억제는 항원 제시 및 생산적인 항종양 T 세포 반응을 강화하는 대식세포 반응을 기능적으로 재프로그래밍할 수 있습니다. (Zhu Y et al. 2014) 그러나 CSF1R 차단은 또한 PDL1 및 CTLA4를 포함한 T 세포 체크포인트 분자를 상향 조절하여 유익한 치료 효과를 억제합니다.
   • 이 경우 CSF1R 차단과 PD1 또는 CTLA4 억제제의 조합은 종양 진행을 강력하게 감소시켰다.

<임상 설계 및 계획> 각 투여 간격은 3주로 한다.

1. MCS110의 1차 투여 전에 1차 신선한 종양 생검을 실시합니다.
2. MCS110 단독요법 1차 투여 후 2차 신선한 종양 생검 실시 예정
3. 그러면 MCS110과 PDR001의 결합이 시작됩니다.
4. MCS110/PDR001 조합의 1차 투여 후, 3차 신선한 종양 생검이 실시될 것입니다.
5. 그 후 MCS110/PDR001 조합은 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 나타나거나 환자의 동의가 철회될 때까지 환자에게 전달됩니다.
6. 질병 진행 시, 가능한 경우 신선한 종양 조직을 얻습니다(선택 사항).
7. 각 종양 생검 시점에서 혈액 샘플링이 수반됩니다.
8. 종양 반응 평가는 MCS110/PDR001 병용 치료의 2주기마다 수행됩니다.

수행될 번역 연구. 바이오마커 변화에 대한 설명이 이 바이오마커 연구의 주요 목적이 될 것입니다. 따라서 번역 연구는 본 연구의 주요 관심사이다.

MCS110Z2102 임상에서 채택한 후보 바이오마커는 아래와 같다. 그러나 정확한 분석 항목은 연구 기간 동안 종양 조직의 양과 과학 발전에 따라 선택됩니다. 주요 초점은 PDL1, TAM, TIL입니다.