PDAC 末梢血管および門脈サンプリング

膵管腺癌 (PDAC) は、緊急の医療ニーズを提示します。 英国では毎年約 9000 例の膵臓がんが新たに診断されており、2030 年までに膵臓がんはがん関連死の 2 番目に多い原因になると予測されています。 現在、診断経路は、膵臓癌の診断において 90% の感度と 99% の特異性を示す膵臓プロトコル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャンから始まります。 磁気共鳴画像法 (MRI) および陽電子放出断層撮影法 (PET) は、あいまいな塊を支援することができます。 イメージング モダリティの感度と特異性が高いにもかかわらず、決定的な診断は通常、超音波内視鏡 (EUS) 誘導穿刺吸引 (FNA) によってのみ得られます。 この手順では、診断に十分な組織を得るために、平均で 4 回の「パス」(生検) が必要です。

患者は通常、局所進行性または転移性疾患を呈し、標準治療の化学療法が提供されますが、これは全生存率に限られた影響しか与えません。 その結果、5 年全生存率 (OS) はわずか 2% であり、過去 40 年間で有意な改善はありません。 患者の約 20% のみが外科的切除に適格であり、その後に補助化学療法が行われます。 しかし、これらの患者の 66% は局所または遠隔再発を経験し、全生存期間の中央値は 28 か月の範囲になります。 したがって、既存の治療に対する患者の層別化を改善することで、不必要な過剰治療や関連する副作用を回避して、生活の質を改善することができます。逆に、より適切な治療法を選択できるようになる可能性もあります。

転移性疾患への取り組みが進歩していない大きな理由は、転移の生物学と病態生理学の理解が不十分であることです。 PDAC 転移の生物学の研究は、原発部位および転移部位から組織を入手することが困難であるという事実によって妨げられています。 さらに、治療中の進行に続く一連の生検はほとんど実行不可能であり、治療抵抗性の発生メカニズムへの洞察をさらに妨げています。 現在臨床で使用されている唯一の簡単にアクセスできる血液由来のバイオマーカーは、血清マーカー炭水化物抗原 (CA) 19-9 です。 しかし、その臨床使用は、第一に、人口の 5 ～ 10% がルイス血液型陰性であり、CA19-9 を発現していないという事実によって制限されています。 さらに、非悪性膵臓および膵臓外疾患で上昇します。 最後に、CA19-9 は、PDAC 転移を促進する遺伝的状況に関する情報を提供できません。

転移の広がりは主に血行性であり、それによって腫瘍細胞が循環に入り、主に肝臓と肺に転移します。 このような腫瘍細胞は、単一循環腫瘍細胞 (CTC) として、または循環腫瘍微小塞栓 (CTM) と呼ばれる細胞群として移動することが示されています。 Christie NHS Foundation Trust で実施された研究では、上皮または間葉系マーカーのいずれかを発現する細胞で構成される不均一な CTM が、濾過ベースの方法である Isolation by Size of Epithelial Tumor cells platform (ISET) を使用して膵臓癌患者から分離されました。 このように、CTC と CTM の分離と特徴付けは、転移性腫瘍細胞の根底にある生物学的依存性への新たな洞察を提供し、したがって、より優れたより正確な診断および予後アッセイを開発する機会と、転移性疾患を治療する機会を提供する可能性があります。

CTC と CTM の検出と分離は、それらが循環中の他の細胞要素と比較して非常にまれなイベントを表すという事実によって制限されます。 この目的のために、この障害を克服するために、血球から CTC を区別する特性を利用する方法が開発されました。 これらの CTC ワークフローは通常、CTC にのみ存在する表面マーカー、またはサイズ、慣性、誘電電荷、密度などの固有の物理的特性を利用して、血液サンプルから CTC を濃縮することから始まります。 濃縮後、CTC は分離され、単純に列挙されるか、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオミクス解析、細胞培養およびマウスモデルでの in vivo アプリケーションなどのより高度なダウンストリーム解析に使用されます。転移種子とバイオマーカーの開発。

臨床現場では、意思決定を支援するために CTC を使用できます。 実際、CellSearch プラットフォームによって検出された CTC の列挙は、転移性乳癌、結腸直腸癌、および前立腺癌の予後とモニタリングについて FDA に承認されています。 ただし、膵臓癌における CTC の分離と列挙では、CTC を予後バイオマーカーとして使用できるかどうかについて、研究間で一貫性のない結果が得られています。 これらの研究では、末梢血から分離された CTC を分析しました。 しかし、膵臓の主な静脈ドレナージは門脈を通って肝臓に流れているため、CTC は肝臓の毛細血管を通過する際にろ過されて除去される可能性があるという仮説が立てられるかもしれません。 したがって、膵臓腺癌におけるCTCの生物学的および予後的役割を定義するために、交絡効果を回避するために門脈から分離された血液で研究を開始することが重要です。 実際、手術時に取得した門脈 (PV) 血液中の CTC の検出は、Bissolati らによって最近報告されました。 同時に末梢静脈サンプルを取得することにより、この研究では CTC 数が末梢サンプルと比較して門脈の方が大きいことを確認し、門脈サンプルの CTC 陽性と肝転移の頻度との間に有意な相関関係も示しました。 ただし、OS または無病生存率 (DFS) との有意な相関関係を示すことはできませんでした。 PV サンプリングは安全に実行されました。 2015 年 12 月に Catenacci ら。手順中に合併症のない EUS-FNA による膵胆道癌患者 18 例からの PV 血液の収集を報告しました。 PV 穿刺は、1 型糖尿病患者の膵島細胞移植についても以前に報告されています。 この処置は罹患率が低く、また、門脈血栓症、肝周囲または実質内肝出血および血胸などの潜在的な合併症が低率で報告されています。

EUS-FNA の間、曲線状のエコー内視鏡が胃遠位部または十二指腸球部まで進められ、PV の分岐へのアクセス ウィンドウが提供されます。 ドップラー信号による静脈の流れを確認した後、19 ゲージの EUS-FNA 針を経肝的に門脈枝に進めます。 門脈に針を刺した状態でスタイレットを抜去し、陰圧吸引して血液を吸引します。 門脈分岐アクセスのための経肝的アプローチは、出血のリスクを最小限に抑えるために、この技術の絶対的な要件です。 穿刺部位は、合併症についてEUSの下で監視されます。 腫瘍組織も同時に採取されるため、針が腫瘍から引き抜かれる際に、癌細胞が血液循環に導入される潜在的なリスクがあります。 ただし、門脈への針の経路が一次塊を回避するため、このリスクは回避されます。

PDAC における薬剤の失敗の主な理由は、個々の治療法から利益を得る可能性が最も高い患者サブグループの強化を可能にする治療反応の予測バイオマーカーを特定できないことです。 これは、特定の治療薬から差別的な利益を得る患者を選択するための予測バイオマーカーの使用が主な原因である、新しいがん治療法の開発の進歩とその結果としての生存転帰の改善が主な原因である他の主要ながんタイプとは対照的です。 HER-2 を過剰発現する乳がんにおけるトラスツズマブ、KRAS 野生型結腸直腸がんに対するセツキシマブ、および上皮成長因子受容体 (EGFR) 変異非小細胞肺がんに対するゲフィチニブとエルロチニブは、この治療パラダイムを最もよく示しています。 より多くの CTC と CTM を提供することにより、PV サンプルの分析により、それらの生物学の研究だけでなく、細胞株と CDX モデルの開発が可能になり、新しいバイオマーカーと新しい治療の標的を特定できるようになります。

PDACの腫瘍生物学に関する知識の現在のギャップと治療法の進歩の欠如を考慮すると、このグループの患者における新しいバイオマーカーの発見と検証を可能にし、バイオマーカーに関する情報を提供する研究戦略を開発する緊急の臨床的必要性があります。最終的に生存率を改善するように指示された臨床試験。 このような研究戦略を開始するには、末梢および門脈循環から取得した血液サンプルの体系的で前向きな収集と分析が必要であり、医師が個別の治療決定を行うための関連情報を取得できるようにする血液由来の代理腫瘍マーカーを特定する必要があります。低侵襲の方法で。