PDAC:n oheis- ja portaalilaskimonäytteenotto

Haiman kanavan adenokarsinooma (PDAC) on kiireellinen lääketieteellinen tarve. Yhdistyneessä kuningaskunnassa (Yhdistynyt kuningaskunta) diagnosoidaan vuosittain noin 9 000 uutta haimasyöpätapausta, ja maailmanlaajuisesti sen ennustetaan olevan toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy vuoteen 2030 mennessä. Tällä hetkellä diagnostinen reitti alkaa haimaprotokollalla tietokonetomografialla (CT) -skannauksella, joka osoittaa haimasyövän diagnoosin herkkyyden 90 % ja spesifisyyden 99 %. Magneettiresonanssikuvaus (MRI) ja positroniemissiotomografia (PET) voivat auttaa monitulkintaisissa massoissa. Huolimatta kuvantamismenetelmien korkeasta herkkyydestä ja spesifisyydestä, lopullinen diagnoosi saadaan rutiininomaisesti vain endoskooppisella ultraäänellä (EUS) ohjatulla hienoneula-aspiraatiolla (FNA). Tämän toimenpiteen aikana tarvitaan keskimäärin neljä "läpäisyä" (biopsia), jotta saadaan riittävästi kudosta diagnoosia varten.

Potilailla on yleensä paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, ja heille tarjotaan tavallista kemoterapiaa, jolla on vain rajallinen vaikutus kokonaiseloonjäämiseen. Tästä johtuen viiden vuoden kokonaiseloonjääminen (OS) on vain 2 % ilman merkittävää parannusta viimeisen 40 vuoden aikana. Noin 20 % potilaista on oikeutettu kirurgiseen resektioon, jota seuraa adjuvanttikemoterapia. Kuitenkin 66 %:lla näistä potilaista uusiutuminen tapahtuu paikallisesti tai etäisesti, mikä johtaa kokonaiseloonjäämisajan mediaaniin 28 kuukauden alueella. Potilaiden parempi kerrostuminen olemassa oleviin hoitoihin voi siten välttää tarpeettoman ylihoidon ja siihen liittyvät sivuvaikutukset elämänlaadun parantamiseksi; päinvastoin se voi myös mahdollistaa sopivamman hoidon valinnan.

Merkittävä syy siihen, että etäpesäkkeiden torjunnassa ei ole edistytty, on metastaasien biologian ja patofysiologian huono ymmärrys. PDAC-etäpesäkkeiden biologian tutkimista vaikeuttaa se, että on vaikea saada kudosta primäärisistä ja metastaattisista kohdista. Lisäksi sarjabiopsiat hoidon aikana tapahtuneen etenemisen jälkeen eivät ole suurelta osin mahdollisia, mikä haittaa edelleen käsitystä hoitoresistenssin kehittymismekanismeista. Ainoa helposti saatavilla oleva veren välityksellä levitettävä biomarkkeri, jota tällä hetkellä käytetään klinikalla, on seerumin markkeri hiilihydraattiantigeeni (CA) 19-9. Sen kliinistä käyttöä rajoittaa kuitenkin ensinnäkin se tosiasia, että 5–10 % väestöstä on Lewisin veriryhmänegatiivisia eivätkä ne ilmennä CA19-9:ää. Lisäksi se on kohonnut ei-pahanlaatuisissa haiman ja haiman ulkopuolisissa sairauksissa. Lopuksi CA19-9 ei voi tarjota tietoa geneettisestä maisemasta, joka ohjaa PDAC-etäpesäkkeitä.

Metastaattinen leviäminen on ensisijaisesti hematogeenista, jolloin kasvainsolut pääsevät verenkiertoon metastasoitumaan pääasiassa maksaan ja keuhkoihin. Tällaisten kasvainsolujen on osoitettu kulkevan joko yksittäisinä verenkierrossa olevina kasvainsoluina (CTC) tai soluryhminä nimeltä Circulating Tumor Microemboli (CTM). Heterogeeninen CTM, joka koostui joko epiteeli- tai mesenkymaalisia markkereita ilmentävistä soluista, eristettiin haimasyöpää sairastavista potilaista käyttämällä suodatukseen perustuvaa menetelmää, ISET-menetelmää (Isolation by Size of Epithelial Tumor cells Platform) Christie NHS Foundation Trustissa tehdyssä tutkimuksessa. Sellaisenaan CTC:iden ja CTM:n eristäminen ja karakterisointi antaa uutta näkemystä metastasoituneiden kasvainsolujen taustalla olevista biologisista riippuvuuksista ja voi siten tarjota mahdollisuuksia kehittää parempia ja tarkempia diagnostisia ja prognostisia määrityksiä sekä mahdollisuuksia metastaattisen sairauden hoitoon.

CTC:iden ja CTM:n havaitsemista ja eristämistä rajoittaa se, että ne edustavat hyvin harvinaisia ​​tapahtumia verrattuna muihin verenkierrossa oleviin soluelementteihin. Tätä tarkoitusta varten on kehitetty menetelmiä, joissa hyödynnetään ominaisuuksia, jotka erottavat CTC:t verisoluista tämän esteen voittamiseksi. Nämä CTC-työnkulut alkavat yleensä rikastamalla CTC:itä verinäytteestä käyttämällä joko yksinomaan CTC:issä olevia pintamarkkereita tai niiden ainutlaatuisia fysikaalisia ominaisuuksia, kuten kokoa, inertiaa, dielektristä varausta ja tiheyttä. Rikastamisen jälkeen CTC:t eristetään ja ne voidaan yksinkertaisesti luetella tai niitä käytetään edistyneempään alavirran analyysiin mukaan lukien genominen, transkriptominen ja proteominen analyysi sekä in vivo -sovellukset soluviljelmässä ja hiirimalleissa, jotta saataisiin käsitys niiden toiminnasta metastaattiset siemenet ja biomarkkerien kehitys.

Kliinisessä ympäristössä CTC:itä voidaan käyttää päätöksenteon auttamiseksi. Itse asiassa CellSearch-alustan havaitsemien CTC-solujen luettelo on FDA:n hyväksymä metastaattisen rinta-, paksusuolen- ja eturauhassyövän ennustamiseen ja seurantaan. CTC:iden eristäminen ja laskeminen haimasyövässä on kuitenkin antanut epäjohdonmukaisia ​​tuloksia tutkimusten välillä siitä, voidaanko CTC:itä käyttää prognostisina biomarkkereina. Näissä tutkimuksissa analysoitiin ääreisverestä eristettyjä CTC:itä. Kuitenkin, koska haiman päälaskimovirtaus tapahtuu porttilaskimon kautta maksaan, voidaan olettaa, että CTC:t voitaisiin suodattaa ja poistaa, kun ne kulkevat maksan kapillaarien läpi. Siksi CTC:iden biologisen ja prognostisen roolin määrittämiseksi haiman adenokarsinoomassa on kriittistä aloittaa tutkimukset porttilaskimosta eristetyllä verellä, jotta hämmentävät vaikutukset voidaan ohittaa. Bissolati et al. raportoivat äskettäin CTC:iden havaitsemisesta porttilaskimoveressä (PV), joka on hankittu leikkauksessa. Ottamalla ääreislaskimonäytteitä samaan aikaan tämä tutkimus vahvisti, että CTC-luku oli suurempi portaalissa kuin ääreisnäytteissä, ja osoitti myös merkittävän korrelaation porttilaskimonäytteiden CTC-positiivisuuden ja maksametastaasien esiintymistiheyden välillä. Se ei kuitenkaan osoittanut merkittävää korrelaatiota käyttöjärjestelmän tai taudista vapaan selviytymisen (DFS) kanssa. PV-näytteenotto on suoritettu turvallisesti; joulukuussa 2015 Catenacci et al. raportoi PV-veren keräämisestä 18 potilaalta, joilla oli haimasyöpiä EUS-FNA:lla ilman komplikaatioita toimenpiteen aikana. PV-punktiota on raportoitu aiemmin myös saarekesolusiirron yhteydessä potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus. Tämän toimenpiteen sairastuvuus on alhainen, ja myös mahdollisia komplikaatioita, kuten porttilaskimotromboosia, perihepaattista tai intraparenkymaalista maksan verenvuotoa ja hemothoraksia, on raportoitu alhaisella taajuudella.

EUS-FNA:n aikana kaareva echoendoskooppi viedään distaaliseen mahalaukkuun tai pohjukaissuolen sipuliin, jotta saadaan ikkuna, josta pääsee PV:n haaraan. Kun laskimovirtaus on tarkistettu Doppler-signaalilla, 19 gaugen EUS-FNA-neula viedään transhepaattisesti porttilaskimohaaraan. Kun neula on porttilaskimossa, mandiini poistetaan ja alipaineimua käytetään veren aspiroimiseksi. Transhepaattinen lähestymistapa porttilaskimohaaroihin pääsyä varten on tämän tekniikan ehdoton vaatimus verenvuodon riskin minimoimiseksi. Punktiokohtaa seurataan EUS:n alla komplikaatioiden varalta. Koska kasvainkudosta saadaan samaan aikaan, mahdollinen riski on syöpäsolujen joutuminen verenkiertoon, kun neula vedetään ulos kasvaimesta. Tämä riski kuitenkin vältetään, koska neulan reitti porttilaskimoon välttäisi primäärimassan.

Ensisijainen syy lääkkeiden epäonnistumiseen PDAC:ssa on epäonnistuminen identifioida ennustavia biomarkkereita hoitovasteeseen, mikä mahdollistaisi potilasalaryhmien rikastamisen, jotka todennäköisimmin hyötyvät yksittäisestä hoidosta. Tämä on päinvastoin kuin muut suuret syöpätyypit, joissa edistyminen uusien syöpälääkkeiden kehittämisessä ja siitä johtuva eloonjäämistulosten paraneminen johtuu pääasiassa ennustavien biomarkkereiden käytöstä sellaisten potilaiden valitsemiseksi, jotka saavat erilaista hyötyä tietystä terapeuttisesta aineesta. Trastutsumabi HER-2:ta yli-ilmentävissä rintasyövissä, setuksimabi villityypin KRAS-kolorektaalisyövän hoidossa sekä gefitinibi ja erlotinibi epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutantin ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa ovat parhaiten esimerkkejä tästä terapeuttisesta paradigmasta. Tarjoamalla suurempia määriä CTC:itä ja CTM:itä, PV-näytteen analysointi mahdollistaa niiden biologian tutkimukset sekä solulinjojen ja CDX-mallien kehittämisen, jotta voidaan tunnistaa uusia biomarkkereita ja uusia hoitokohteita.

Ottaen huomioon PDAC:n kasvainbiologian tietämyksen nykyiset puutteet ja terapeuttisen kehityksen puute, on kiireellisesti kehitettävä kliininen tutkimusstrategia, joka mahdollistaa uusien biomarkkerien löytämisen ja validoinnin tässä potilasryhmässä ja tiedottaa biomarkkereista. suunnatut kliiniset tutkimukset eloonjäämisen parantamiseksi. Tällaisen tutkimusstrategian käynnistämiseksi tarvitaan perifeerisen ja portaalilaskimon verenkierrosta otettujen verinäytteiden systemaattista, tulevaa keräämistä ja analysointia, jotta voidaan tunnistaa veren välityksellä leviävät korvaava kasvainmerkkiaineet, joiden avulla lääkärit voivat saada tarvittavaa tietoa henkilökohtaisten hoitopäätösten tekemiseen. minimaalisesti invasiivisella tavalla.