SARS-CoV-2 関連 ARDS における臍帯由来間葉系間質細胞を用いた細胞療法 (STROMA-CoV2)

一般的なコンテキスト:

2020 年 3 月 13 日の時点で、世界中で 145,000 人を超える 2019-nCoV 感染が確認され、5,500 人が死亡しています。 3月21日現在、フランスでは14,469人の症例が確認されており、そのうち562人が死亡し、現在1,525人の患者が集中治療室に入院しています。 パンデミックが広がり続けている一方で、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) は、患者の 30% に重症急性呼吸窮迫症候群を引き起こし (Murthy et al., 2020)、死亡率は 30% ～ 60% です。 主な生理病理学的特徴は、急性肺炎症です。 現在、治療法はありません。

このプロジェクトの目的は、臍帯ウォートンゼリー由来間葉系間質細胞 (UC-MSC ) 隔日で 1 回 (治療期間: 1 週間)。 主要エンドポイントは、7 日目のベースラインからの PaO2/FiO2 変動です。 いくつかの炎症マーカー、制御性Tリンパ球、およびドナー特異的抗体の進化も監視されます。 この試験には 40 人の患者が含まれ、そのうち 20 人は無作為に静脈内投与による細胞治療に割り付けられ、残りの 20 人の患者は標準治療に加えてプラセボ溶液を投与されるように無作為に割り付けられます。 患者は、治療後12か月まで追跡されます。

最先端：

間葉系幹細胞には、調達の容易さ、高い増殖能、炎症部位へのホーミング能力、抗炎症、抗線維化、および免疫調節特性など、いくつかの魅力的な特徴があります。 それらの治療上の利点は、ヒツジを含む 100 を超える動物モデルで実証されています。 具体的には、MSC の治療効果は、H1N1、H5N1、H9N2 インフルエンザウイルス関連肺炎によって誘発された ARDS モデルで実証されており、ex vivo 灌流肺のヒトモデルで細菌誘発性の急性肺損傷を軽減することも示されました (Lee et al. 、2013)。 診療所では、MSC は、投薬および送達経路に関係なく、3,000 人を超える患者で優れた耐性を示しています (Thompson et al., 2020)。 3 つの第 I/II 相試験には ARDS の患者が含まれており、そのうちの 1 つ (START II) では、MSC が肺内皮損傷を大幅に軽減しました (Matthay et al., 2019)。 すべての MSC が組織ソースに関係なくいくつかの特性を共有している場合、生物活性分子の最高の生産と最強の免疫調節特性は、臍帯のウォートンゼリーからのものによって得られます (Romanov et al., 2019)。凍結された製品のバンクを生成し、したがってすぐに入手できる製品を生成します。

これまでのところ、UC-MSC はさまざまな疾患で使用されており (Scarfe et al., 2018 で概説)、ほとんどの場合、非侵襲性と非侵襲性のために臨床的に魅力的な静脈経路を介して送達されてきました。その後の反復投与の可能性。 標識技術により、静脈注射された MSC の 80% 以上が急速に肺に捕捉され、続いて注射された MSC の一部が肝臓、脾臓、炎症部位または損傷部位などの他の組織に急速に分布することが示されました (Brooks et al., 2018 ）。 全体として、これらの生体内分布パターンは、磁気共鳴画像法 (MRI)、陽電子放出断層撮影法 (PET)、および/または単一光子放射断層撮影法 (SPECT) を使用した人間の研究によって確認されています.2 4 つのパラメーター モデル (注入率、クリアランス率、血管外漏出率、および血管内侵入率) は、移植された MSC が治療上有効になるのは短期間 (おそらく 24 時間未満) だけであると予測しています (Parekkadan and Milwid, 2010)。それらが引き起こす生物学的反応のタイムスケールと一致します。 これらの仮定は、持続的な治療効果を誘発するために短期間に MSC を繰り返し投与するインセンティブであり、1 週間にわたって MSC を 1 日おきに注射するという私たちのプロトコルを合理化しました。移植片対宿主病の患者にMSCを比較的少量で繰り返し投与する方法（Zhou et al., 2010）。

MSC が一旦肺に定着すると、MSC は最初に組織レベルおよび全身で検出可能な炎症反応を誘発すると報告されており (Hoogduijn et al., 2013)、蓄積された常在肺細胞との相互作用による可能性が高い微小血管系で。 この初期反応に続いて、免疫反応性の低下という下流段階が続き (Hoogduijn et al., 2013)、そのメカニズムは広く調査されています。 したがって、静脈内注入の 24 時間後、肺に蓄積した UC-MSC のほとんどは、単球と好中球による食作用の後、特に肝臓で血流を通って移動します (Leibacher et al., 2017; de Witte et al., 2018)。 共培養実験では、単球による MSC フラグメントの内在化が表現型シフトを引き起こし、それが PD-L1 および CD90 のアップレギュレーションにつながり、IL-1β、IL-6、IL-8 およびIL-10 および TNF-α の発現低下。 注目すべきことに、免疫調節表現型に極性化された単球は、Foxp3+ T 調節性リンパ球の発現を増加させる一方で、活性化された CD4+ 細胞の発現を減少させます (de Witte et al., 2018)。 静脈内注入された MSC のアポトーシスが免疫抑制機能の要件であるということは、MSC に対する細胞毒性活性が、移植片対宿主病に対して MSC によって治療された患者の臨床反応を予測するという観察によってさらに支持されます。細胞毒性が高い;この研究では、アポトーシス MSC を貪食した食細胞がインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) を生成し、最終的に MSC 免疫抑制活性をもたらすという機構上のリンクが仮定されています (Galleu et al., 2017)。

SARS-CoV2 の病態生理学を考えると、ARDS の初期段階での UC-MSC の静脈内投与は、炎症を制御し、酸素化の改善によりその回復を加速し、人工呼吸器と人工呼吸器の離脱時間を短縮し、したがって長さを短縮できるという仮説を立てるのは適切です。集中治療室に滞在する。 この仮定は、MSC (ソースは特定されていません) が COVID-19 肺炎の 7 人の患者の肺機能と症状を改善するとともに、過剰に活性化されたサイトカイン分泌免疫細胞 (CXCR3+CD4+ T 細胞、CXCR3+CD8+ T 細胞、および CXCR3+ NK 細胞)、TNF-α 循環レベルの減少、および CD14+CD11c+CD11bmid 制御 DC 細胞および IL-10 レベルの増加、プラセボ群との比較 (Leng et al., 2020)。