SARS-CoV-2 관련 ARDS에서 탯줄 유래 중간엽 간질 세포를 사용한 세포 치료 (STROMA-CoV2)

일반적인 맥락:

2020년 3월 13일 현재 전 세계적으로 145,000건 이상의 2019-nCoV 감염 사례가 확인되었으며 5,500명이 사망했습니다. 프랑스에서는 3월 21일 현재 14,469건의 확진 사례가 발생했으며 이 중 562건이 사망했으며 현재 1,525명의 환자가 중환자실에 입원해 있다. 대유행이 계속 확산되는 동안 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 환자의 30%(Murthy et al., 2020)에서 중증급성호흡곤란증후군을 일으키고 사망률은 30%-60%입니다. 주요 생리병리학적 특징은 급성 폐 염증입니다. 현재 치료법은 없습니다.

이 프로젝트의 목적은 탯줄 Wharton's jelly-derived mesenchymal stromal cells(UC-MSC)을 3회 정맥 주입하여 96시간 미만의 SARS-CoV2 관련 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 나타내는 삽관 환기 환자를 치료하는 것입니다. ) 격일에 1회(치료 기간: 1주일). 1차 종료점은 7일째 기준선에서 PaO2/FiO2 변동입니다. 여러 염증 마커, T 조절 림프구 및 기증자 특정 항체의 진화도 모니터링됩니다. 시험에는 40명의 환자가 포함되며, 이 중 20명은 정맥 경로를 통해 투여되는 세포 치료에 무작위 배정되고 나머지 20명의 환자는 무작위로 표준 치료 외에 위약 용액을 투여받게 됩니다. 환자는 치료 후 최대 12개월 동안 추적 관찰됩니다.

최신 기술:

중간엽 줄기 세포는 조달 용이성, 높은 증식 가능성, 염증 부위 수용 능력, 항염증, 항섬유화 및 면역 조절 특성과 같은 몇 가지 매력적인 특성을 특징으로 합니다. 양을 포함한 100개 이상의 동물 모델에서 치료 효과가 입증되었습니다. 구체적으로, MSC의 치료 효과는 H1N1, H5N1, H9N2 인플루엔자 바이러스 관련 폐렴에 의해 유도된 ARDS 모델에서 입증되었고 또한 체외 관류 폐의 인간 ​​모델에서 박테리아 유발 급성 폐 손상을 감소시키는 것으로 나타났습니다(Lee et al. ., 2013). 임상에서 MSC는 투여 및 전달 경로에 관계없이 3,000명 이상의 환자에서 우수한 내약성을 입증했습니다(Thompson et al., 2020). 3상 I/II 임상시험에는 ARDS 환자가 포함되었으며 MSC는 폐 내피 손상을 유의하게 감소시켰습니다(Matthay et al., 2019). 모든 MSC가 조직 공급원에 관계없이 여러 특성을 공유하는 경우, 생리활성 분자의 가장 높은 생성과 가장 강력한 면역 조절 특성은 탯줄의 Wharton's jelly(Romanov et al., 2019)에서 나온 것입니다. cryofrozen 및 따라서 쉽게 사용할 수 있는 제품의 은행을 생성합니다.

지금까지 UC-MSC는 다양한 질병에 사용되어 왔으며(Scarfe et al., 2018에서 검토) 대부분의 경우 비침습적 특성과 임상적으로 매력적인 정맥 경로를 통해 전달되었습니다. 반복 투여의 후속 가능성. 표지 기술은 정맥 주사된 중간엽 줄기세포의 >80%가 폐에 빠르게 갇힌 다음 주입된 일부 중간엽 줄기세포가 간, 비장, 염증 또는 손상 부위를 포함한 다른 조직에 빠르게 분포하는 것으로 나타났습니다(Brooks et al., 2018 ). 전반적으로 이러한 생체 분포 패턴은 자기 공명 영상(MRI), 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및/또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 사용한 인체 연구에서 확인되었습니다.2 4개 매개변수 모델(주사율, 제거율, 혈관외유출률 및 혈관내유출률)은 이식된 중간엽 줄기세포가 단기간(아마도 24시간 미만) 동안만 치료적으로 활성화된다고 예측합니다(Parekkadan 및 Milwid, 2010). 그들이 유발하는 생물학적 반응의 시간 척도와 일치하는 시간 척도. 이러한 가정은 지속적인 치료 효과를 유도하기 위해 짧은 기간 내에 MSC를 반복 투여하는 인센티브이며 이전 혜택 보고서와 일치하는 디자인으로 1주일 동안 이틀에 한 번씩 MSC를 주입하는 프로토콜을 합리화했습니다. 이식편대숙주병(graft-versus-host disease, Zhou et al., 2010) 환자에게 MSC를 상대적으로 적은 용량으로 반복적으로 전달하는 것.

일단 MSC가 폐에 돌아오면 MSC는 먼저 조직 수준에서 전신적으로 감지할 수 있는 염증 반응을 유도하는 것으로 보고되었으며(Hoogduijn et al., 2013) 일단 축적된 상주 폐 세포와의 상호 작용으로 인한 것 같습니다. 미세혈관에서. 그런 다음 이 초기 반응에 이어 감소된 면역 반응성의 다운스트림 단계가 이어지며(Hoogduijn et al., 2013), 그 메커니즘이 광범위하게 조사되었습니다. 따라서 정맥 주입 후 24시간이 지나면 폐에 축적된 대부분의 UC-MSC는 단핵구와 호중구에 의한 식균작용 후 사망하며, 이후 특히 간에서 혈류를 통해 이동합니다(Leibacher et al., 2017; 드 위트 외, 2018). 공동 배양 실험은 단핵구에 의한 MSC 단편의 내재화가 IL-1β, IL-6, IL-8 및 IL-10 및 TNF-α 발현 감소. 주목할 점은 면역 조절 표현형으로 분극화된 단핵구는 Foxp3+ T 조절 림프구의 발현을 증가시키면서 활성화된 CD4+ 세포의 발현을 감소시키는 것입니다(de Witte et al., 2018). 정맥 주사된 MSC의 세포사멸이 그들의 면역억제 기능에 대한 요구 사항이라는 것은 MSC에 대한 세포독성 활성이 이식편대숙주병에 대해 MSC로 치료받은 환자의 임상 반응을 예측한다는 관찰에 의해 추가로 뒷받침됩니다. 높은 세포독성; 이 연구에서 가정된 기계론적 연결은 아폽토시스 MSC를 삼킨 식세포가 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO)를 생성하여 궁극적으로 MSC 면역억제 활성을 전달한다는 것입니다(Galleu et al., 2017).

따라서 SARS-CoV2의 병태생리학을 감안할 때 ARDS의 초기 단계에서 UC-MSC의 정맥 투여가 염증을 제어하고, 개선된 산소 공급으로 회복을 가속화하고, 기계적 환기 및 환기 중단 시간을 단축하여 길이를 단축할 수 있다는 가설을 세우는 것이 타당합니다. 중환자실에 머무르는 것. 이 가정은 실제로 MSC(출처가 명시되지 않음)가 COVID-19 폐렴 환자 7명의 폐 기능 및 증상을 개선하고 과활성화된 사이토카인 분비 면역 세포(CXCR3+CD4+ T 세포, CXCR3+CD8+ T 세포 및 CXCR3+ NK 세포), TNF-α 순환 수준 감소 및 CD14+CD11c+CD11bmid 조절 DC 세포 및 IL-10 수준 증가 , 위약 그룹과 비교(Leng et al., 2020).