Celtherapie met behulp van navelstreng afgeleide mesenchymale stromale cellen in SARS-CoV-2-gerelateerde ARDS (STROMA-CoV2)

Algemene context:

Op 13 maart 2020 zijn meer dan 145.000 gevallen van 2019-nCoV-infectie bevestigd met 5.500 doden wereldwijd. Op 21 maart zijn in Frankrijk 14.469 gevallen bevestigd, waarvan 562 met dodelijke afloop, terwijl 1.525 patiënten momenteel in het ziekenhuis op de intensive care liggen. Terwijl de pandemie zich blijft verspreiden, veroorzaakt het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Severe Acute Respiratory Distress Syndrome bij 30% van de patiënten (Murthy et al., 2020) met een sterftecijfer van 30%-60%. Het belangrijkste fysiopathologische kenmerk is een acute longontsteking. Momenteel is er geen behandeling.

Het doel van dit project is om geïntubeerde-beademde patiënten met een SARS-CoV2-gerelateerd acuut ademhalingsdistresssyndroom (ARDS) van minder dan 96 uur te behandelen door middel van drie intraveneuze infusies van navelstreng Wharton's gelei-afgeleide mesenchymale stromale cellen (UC-MSC ) één om de andere dag (duur van de behandeling: één week). Het primaire eindpunt is de PaO2/FiO2-variatie vanaf baseline op dag 7. De evolutie van verschillende inflammatoire markers, T-regulerende lymfocyten en donorspecifieke antilichamen zal ook worden gevolgd. De proef zal 40 patiënten omvatten, van wie er 20 gerandomiseerd zullen worden naar celbehandeling toegediend via intraveneuze route, terwijl de overige 20 patiënten gerandomiseerd zullen worden om een ​​placebo-oplossing te krijgen naast de standaardbehandeling. Patiënten worden tot 12 maanden na de behandeling gevolgd.

Het nieuwste van het nieuwste:

Mesenchymale stamcellen hebben verschillende aantrekkelijke kenmerken: gemakkelijke verkrijging, hoog proliferatiepotentieel, vermogen om ontstekingsplaatsen te huisvesten, ontstekingsremmende, antifibrotische en immunomodulerende eigenschappen. Hun therapeutische voordelen zijn aangetoond in meer dan 100 diermodellen, waaronder schapen. Specifiek zijn de therapeutische effecten van MSC aangetoond in ARDS-modellen die zijn geïnduceerd door H1N1-, H5N1- en H9N2-influenzavirus-geassocieerde pneumoniae en er werd ook aangetoond dat ze door bacteriën veroorzaakt acuut longletsel verminderen in een menselijk model van ex vivo geperfundeerde long (Lee et al. ., 2013). In de klinieken hebben MSC een uitstekende tolerantie aangetoond bij meer dan 3.000 patiënten (Thompson et al., 2020), ongeacht de dosering en toedieningsroute. In drie fase I/II-onderzoeken waren patiënten met een ARDS geïncludeerd en in één (START II) reduceerde MSC significant longendotheliaal letsel (Matthay et al., 2019). Als alle MSC verschillende kenmerken delen, ongeacht de weefselbron, worden de hoogste producties van bioactieve moleculen en de sterkste immunomodulerende eigenschappen verkregen door die van de Wharton's gelei van de navelstreng (Romanov et al., 2019) die kunnen worden opgeschaald naar banken van ingevroren en dus direct verkrijgbare producten genereren.

Tot nu toe zijn UC-MSC gebruikt bij een grote verscheidenheid aan ziekten (besproken in Scarfe et al., 2018) en in de meeste gevallen werden ze toegediend via de intraveneuze route die klinisch aantrekkelijk is vanwege de niet-invasieve aard en de daaropvolgende mogelijkheid van herhaalde toedieningen. Etiketteringstechnieken hebben aangetoond dat >80% van de intraveneus geïnjecteerde MSC's snel in de longen vast komen te zitten, gevolgd door een snelle verspreiding van sommige van de geïnjecteerde MSC's naar andere weefsels, waaronder lever, milt en ontstekings- of beschadigde plaatsen (Brooks et al., 2018 ). Al met al zijn deze biodistributiepatronen bevestigd door studies bij mensen met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), positronemissietomografie (PET) en/of computertomografie met enkelvoudige fotonenemissie (SPECT).2 Een model met vier parameters (injectiesnelheid, klaringssnelheid, snelheid van extravasatie en snelheid van intravasatie) voorspelt dat getransplanteerde MSC's slechts gedurende een korte periode (waarschijnlijk minder dan 24 uur) therapeutisch actief zijn (Parekkadan en Milwid, 2010), een tijdschaal die consistent is met die van de biologische reacties die ze teweegbrengen. Deze aannames zijn een stimulans voor herhaalde MSC-toedieningen binnen een korte tijdsperiode om een ​​aanhoudend therapeutisch effect te induceren en hebben ons protocol gerationaliseerd om MSC één om de dag te injecteren gedurende een periode van een week, een ontwerp dat consistent is met het eerdere rapport over de voordelen van het toedienen van MSC in relatief kleine doses maar op een herhaalde manier bij patiënten met graft-versus-hostziekte (Zhou et al., 2010).

Zodra ze zich in de longen hebben gevestigd, is gemeld dat MSC eerst een ontstekingsreactie induceert die detecteerbaar is op weefselniveau en systemisch (Hoogduijn et al., 2013) en waarschijnlijk te wijten is aan hun interactie met residente longcellen zodra ze zich hebben opgehoopt. in de microvasculatuur. Deze eerste reactie wordt gevolgd door een stroomafwaartse fase van verminderde immuunreactiviteit (Hoogduijn et al., 2013), waarvan de mechanismen uitgebreid zijn onderzocht. Dus 24 uur na hun intraveneuze infusie zijn de meeste UC-MSC's die zich in de longen hebben opgehoopt dood na hun fagocytose door monocyten en neutrofielen die vervolgens door de bloedbaan migreren, met name in de lever (Leibacher et al., 2017; de Witte et al., 2018). Co-cultuurexperimenten hebben aangetoond dat de internalisatie van MSC-fragmenten door monocyten een fenotypische verschuiving veroorzaakt die zich vertaalt in de opwaartse regulatie van PD-L1 en CD90 samen met een verhoogde expressie van mRNA-niveaus voor IL-1β, IL-6, IL-8 en IL-10 en een verminderde expressie van TNF-α. Van belang is dat monocyten die zijn gepolariseerd naar een immuunregulerend fenotype de expressie van Foxp3+ T-regulerende lymfocyten verhogen, terwijl die van geactiveerde CD4+-cellen afneemt (de Witte et al., 2018). Dat apoptose van MSC met intraveneuze infusie een vereiste is voor hun immunosuppressieve functie wordt verder ondersteund door de waarneming dat de cytotoxische activiteit tegen MSC voorspellend is voor klinische reacties bij patiënten die met MSC worden behandeld voor graft-versus-host-ziekte, d.w.z. degenen die het beste reageren met hoge cytotoxiciteit; in deze studie is de veronderstelde mechanistische link dat fagocyten die apoptotische MSC hebben overspoeld, vervolgens indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) produceren en dus uiteindelijk MSC-immunosuppressieve activiteit leveren (Galleu et al., 2017).

Gezien de pathofysiologie van SARS-CoV2, is het dus verantwoord om te veronderstellen dat de intraveneuze toediening van UC-MSC tijdens de beginfase van ARDS ontstekingen zou kunnen beheersen, het herstel zou kunnen versnellen met verbeterde oxygenatie, verminderde mechanische beademing en beademingstijd en daardoor kortere duur van verblijf op de intensive care. Deze veronderstelling wordt inderdaad ondersteund door de recente resultaten van een voorlopig Chinees onderzoek waarin is gemeld dat MSC (waarvan de bron niet is gespecificeerd) de longfunctie en -symptomen verbetert bij 7 patiënten met COVID-19-pneumonie, samen met een snelle klaring van overgeactiveerde cytokine-uitscheidende immuuncellen (CXCR3+CD4+ T-cellen, CXCR3+CD8+ T-cellen en CXCR3+ NK-cellen), een afname van TNF-α circulerende niveaus en een toename van CD14+CD11c+CD11bmid regulerende DC-cellen en IL-10-niveaus , vergeleken met een placebogroep (Leng et al., 2020).