Thérapie cellulaire utilisant des cellules stromales mésenchymateuses dérivées du cordon ombilical dans le SDRA lié au SRAS-CoV-2 (STROMA-CoV2)

Contexte général :

Au 13 mars 2020, plus de 145 000 cas d'infection au 2019-nCoV ont été confirmés avec 5 500 décès dans le monde. Au 21 mars, 14 469 cas ont été confirmés en France, dont 562 mortels alors que 1 525 patients sont actuellement hospitalisés en réanimation. Alors que la pandémie continue de se propager, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) provoque le syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère chez 30 % des patients (Murthy et al., 2020) avec un taux de mortalité de 30 % à 60 %. Le principal signe physiopathologique est une inflammation pulmonaire aiguë. Actuellement, il n'existe aucun traitement.

L'objectif de ce projet est de traiter les patients intubés-ventilés présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) lié au SRAS-CoV2 de moins de 96 heures par trois perfusions intraveineuses de cellules stromales mésenchymateuses dérivées de la gelée de Wharton du cordon ombilical (UC-MSC ) un jour sur deux (durée du traitement : une semaine). Le critère d'évaluation principal est la variation de PaO2/FiO2 par rapport à la ligne de base au jour 7. L'évolution de plusieurs marqueurs inflammatoires, des lymphocytes T régulateurs et des anticorps spécifiques du donneur sera également suivie. L'essai comprendra 40 patients, dont 20 seront randomisés pour recevoir un traitement cellulaire administré par voie intraveineuse tandis que les 20 patients restants seront randomisés pour recevoir une solution placebo en plus du traitement standard. Les patients seront suivis jusqu'à 12 mois après le traitement.

État de l'art:

Les cellules souches mésenchymateuses présentent plusieurs caractéristiques intéressantes : facilité d'approvisionnement, potentiel de prolifération élevé, capacité à se loger sur les sites inflammatoires, propriétés anti-inflammatoires, anti-fibrotiques et immunomodulatrices. Leurs bénéfices thérapeutiques ont été démontrés dans > 100 modèles animaux, dont le mouton. Plus précisément, les effets thérapeutiques du CSM ont été démontrés dans des modèles de SDRA induits par des pneumonies associées au virus de la grippe H1N1, H5N1, H9N2 et il a également été démontré qu'ils réduisaient les lésions pulmonaires aiguës induites par des bactéries dans un modèle humain de poumon perfusé ex vivo (Lee et al ., 2013). Dans les cliniques, les MSC ont démontré une excellente tolérance chez plus de 3 000 patients (Thompson et al., 2020), quel que soit le dosage et la voie d'administration. Trois essais de phase I/II ont inclus des patients atteints de SDRA et dans un (START II), le CSM a significativement réduit les lésions endothéliales pulmonaires (Matthay et al., 2019). Si toutes les MSC partagent plusieurs caractéristiques quelle que soit la source tissulaire, les productions les plus élevées de molécules bioactives et les propriétés immunomodulatrices les plus fortes sont celles de la gelée de Wharton du cordon ombilical (Romanov et al., 2019) qui peuvent être mises à l'échelle jusqu'à générer des banques de produits cryocongelés et donc facilement disponibles.

Jusqu'à présent, les UC-MSC ont été utilisées dans une grande variété de maladies (examinées dans Scarfe et al., 2018) et, dans la plupart des cas, elles ont été administrées par voie intraveineuse, ce qui est cliniquement attrayant en raison de sa nature non invasive et la possibilité ultérieure d'administrations répétées. Les techniques de marquage ont montré que plus de 80 % des MSC injectées par voie intraveineuse sont rapidement piégées dans les poumons, suivies d'une distribution rapide de certaines des MSC injectées dans d'autres tissus, notamment le foie, la rate et les sites inflammatoires ou blessés (Brooks et al., 2018 ). Dans l'ensemble, ces schémas de biodistribution ont été confirmés par des études humaines utilisant l'imagerie par résonance magnétique (IRM), la tomographie par émission de positrons (TEP) et/ou la tomographie par émission monophotonique (SPECT).2 Un modèle à quatre paramètres (taux d'injection, taux de clairance, taux d'extravasation et taux d'intravasation) prédit que les CSM transplantées ne sont thérapeutiquement actives que pendant une courte période (probablement moins de 24 h) (Parekkadan et Milwid, 2010), un échelle de temps cohérente avec celle des réponses biologiques qu'ils déclenchent. Ces hypothèses sont une incitation aux administrations répétées de MSC dans un court laps de temps pour induire un effet thérapeutique soutenu et ont rationalisé notre protocole d'injection de MSC un jour sur deux sur une période d'une semaine, une conception cohérente avec le rapport précédent sur les avantages de délivrer des MSC à des doses relativement faibles mais de manière répétée chez des patients atteints de la réaction du greffon contre l'hôte (Zhou et al., 2010).

Une fois qu'ils se sont installés dans les poumons, il a été rapporté que les CSM induisaient d'abord une réponse inflammatoire détectable au niveau tissulaire et systémique (Hoogduijn et al., 2013) et est probablement due à leur interaction avec les cellules pulmonaires résidentes une fois qu'elles se sont accumulées. dans la microvascularisation. Cette réponse initiale est ensuite suivie d'une phase aval de réactivité immunitaire réduite (Hoogduijn et al., 2013), dont les mécanismes ont été largement étudiés. Ainsi, 24 heures après leur perfusion intraveineuse, la plupart des CU-MSC qui se sont accumulées dans les poumons sont mortes après leur phagocytose par les monocytes et les neutrophiles qui migrent ensuite par la circulation sanguine, notamment dans le foie (Leibacher et al., 2017 ; de Witte et al., 2018). Des expériences de co-culture ont montré que l'internalisation des fragments de MSC par les monocytes déclenche un changement phénotypique qui se traduit par une régulation positive de PD-L1 et CD90 ainsi qu'une expression accrue des niveaux d'ARNm pour IL-1β, IL-6, IL-8 et IL-10 et une diminution de l'expression du TNF-α. Il est à noter que les monocytes polarisés vers un phénotype immuno-régulateur augmentent l'expression des lymphocytes régulateurs Foxp3+ tout en diminuant celle des cellules CD4+ activées (de Witte et al., 2018). Le fait que l'apoptose des MSC infusés par voie intraveineuse est une condition pour leur fonction immunosuppressive est en outre étayé par l'observation que l'activité cytotoxique contre les MSC est prédictive des réponses cliniques chez les patients traités par MSC pour la maladie du greffon contre l'hôte, c'est-à-dire que les meilleurs répondeurs sont ceux avec une cytotoxicité élevée; dans cette étude, le lien mécaniste postulé est que les phagocytes qui ont englouti des MSC apoptotiques produisent ensuite de l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et délivrent ainsi finalement une activité immunosuppressive des MSC (Galleu et al., 2017).

Compte tenu de la physiopathologie du SRAS-CoV2, il est donc raisonnable d'émettre l'hypothèse que l'administration intraveineuse d'UC-MSC pendant la phase initiale du SDRA pourrait contrôler l'inflammation, accélérer sa récupération avec une meilleure oxygénation, une ventilation mécanique réduite et un temps de sevrage de la ventilation et donc une durée réduite. de séjour en soins intensifs. Cette hypothèse est en effet étayée par les résultats récents d'un essai préliminaire chinois dans lequel il a été rapporté que les MSC (dont la source n'a pas été précisée) améliorent la fonction pulmonaire et les symptômes chez 7 patients atteints de pneumonie COVID-19 ainsi qu'une élimination rapide de cellules immunitaires sécrétant des cytokines suractivées (cellules T CXCR3 + CD4 +, cellules T CXCR3 + CD8 + et cellules NK CXCR3 +), une diminution des taux circulants de TNF-α et une augmentation des cellules CD régulatrices CD14 + CD11c + CD11bmid et des taux d'IL-10 , par rapport à un groupe placebo (Leng et al., 2020).