Sejtterápia köldökzsinór-eredetű mezenchimális stromasejtek felhasználásával SARS-CoV-2-vel kapcsolatos ARDS-ben (STROMA-CoV2)

Általános kontextus:

2020. március 13-ig több mint 145 000 2019-nCoV fertőzéses esetet erősítettek meg világszerte 5500 halálozással. Március 21-ig 14 469 megbetegedést erősítettek meg Franciaországban, ebből 562 halálos kimenetelű, jelenleg 1525 beteget ápolnak az intenzív osztályokon. Miközben a világjárvány tovább terjed, a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) a betegek 30%-ánál súlyos akut légzőszervi distressz szindrómát okoz (Murthy és mtsai, 2020), 30-60%-os halálozási arány mellett. A fő fizio-patológiai jellemző az akut tüdőgyulladás. Jelenleg nincs kezelés.

A projekt célja a SARS-CoV2-vel összefüggő akut légzési distressz szindrómában (ARDS) 96 óránál rövidebb ideig tartó intubált-lélegeztetett betegek kezelése köldökzsinór Wharton zselé-eredetű mezenchimális stromasejtek (UC-MSC) három intravénás infúziójával. ) minden második napon (a kezelés időtartama: egy hét). Az elsődleges végpont a PaO2/FiO2 eltérés a kiindulási értéktől a 7. napon. Számos gyulladásos marker, T-szabályozó limfociták és donor-specifikus antitestek evolúcióját is figyelemmel kísérik. A vizsgálatban 40 beteg vesz részt, akik közül 20-at randomizálnak az intravénás úton beadott sejtkezelésre, míg a fennmaradó 20 beteget placebo-oldatban részesítik a standard ellátás mellett. A betegeket a kezelés után 12 hónapig követik.

A legkorszerűbb:

A mezenchimális őssejtek számos vonzó tulajdonsággal rendelkeznek: könnyű beszerzés, nagy proliferációs potenciál, gyulladásgátló, gyulladásgátló, antifibrotikus és immunmoduláló tulajdonságok. Terápiás előnyeiket több mint 100 állatmodellben igazolták, beleértve a juhokat is. Pontosabban, az MSC terápiás hatásait a H1N1, H5N1, H9N2 influenza vírussal összefüggő tüdőgyulladások által kiváltott ARDS modellekben bizonyították, és kimutatták, hogy csökkenti a bakteriális indukálta akut tüdőkárosodást ex vivo perfundált tüdő humán modelljében (Lee et al. ., 2013). A klinikákon az MSC kiváló toleranciát mutatott több mint 3000 betegnél (Thompson et al., 2020), függetlenül az adagolástól és a beadási módtól. Három fázis I/II vizsgálatban ARDS-ben szenvedő betegek vettek részt, és egyben (START II) az MSC szignifikánsan csökkentette a tüdő endothel sérülését (Matthay és mtsai, 2019). Ha minden MSC-nek több jellemzője van, függetlenül a szöveti forrástól, akkor a legnagyobb bioaktív molekulák termelését és a legerősebb immunmoduláló tulajdonságokat a Wharton-féle köldökzsinór-zselé (Romanov et al., 2019) adják, amely a köldökzsinór zseléjéből származik (Romanov et al., 2019) kriofagyasztott és így könnyen hozzáférhető termékekből álló bankokat generálnak.

Eddig az UC-MSC-t számos betegségben alkalmazták (Scarfe et al., 2018), és a legtöbb esetben intravénás úton adták be, ami klinikailag vonzó nem invazív természete miatt. az ezt követő ismételt beadás lehetősége. A címkézési technikák kimutatták, hogy az intravénásan beadott MSC-k több mint 80%-a gyorsan csapdába esik a tüdőben, majd az injektált MSC-k egy része gyorsan eloszlik más szövetekben, beleértve a májat, a lépet és a gyulladásos vagy sérült helyeket (Brooks et al., 2018). ). Összességében ezeket a biológiai eloszlási mintákat mágneses rezonancia képalkotás (MRI), pozitronemissziós tomográfia (PET) és/vagy egyfoton emissziós számítógépes tomográfia (SPECT) alkalmazásával végzett humán vizsgálatok igazolták. Egy négyparaméteres modell (injekciós sebesség, kiürülési sebesség, extravazáció sebessége és intravazáció sebessége) azt jósolja, hogy az átültetett MSC-k terápiásan csak rövid ideig (valószínűleg kevesebb, mint 24 óráig) aktívak (Parekkadan és Milwid, 2010), a az általuk kiváltott biológiai válaszok időskálájával összhangban. Ezek a feltételezések arra ösztönzik az MSC rövid időn belüli ismételt beadását, hogy tartós terápiás hatást váltsanak ki, és racionalizálták protokollunkat, miszerint egy hetes perióduson keresztül minden második napon adjuk be az MSC-t, ami összhangban van az előnyökről szóló korábbi jelentéssel. graft-versus-host betegségben szenvedő betegeknél az MSC viszonylag kis dózisban, de ismétlődő módon történő bejuttatását (Zhou et al., 2010).

Beszámoltak arról, hogy miután a tüdőben megtelepedtek, az MSC először gyulladásos választ vált ki, amely szöveti szinten és szisztémásán is kimutatható (Hoogduijn et al., 2013), és valószínűleg a rezidens tüdősejtekkel való interakciójuknak köszönhető, miután felhalmozódtak. a mikroérrendszerben. Ezt a kezdeti választ azután a csökkent immunreaktivitás downstream fázisa követi (Hoogduijn et al., 2013), amelynek mechanizmusait alaposan vizsgálták. Így 24 órával az intravénás infúzió után a tüdőben felhalmozódott UC-MSC nagy része elpusztul, miután a monociták és neutrofilek fagocitózist okoznak, amelyek aztán átvándorolnak a véráramban, különösen a májban (Leibacher et al., 2017; de Witte et al., 2018). Az együtttenyésztéssel végzett kísérletek kimutatták, hogy az MSC-fragmensek monociták általi internalizálása fenotípusos eltolódást vált ki, ami a PD-L1 és CD90 fokozott szabályozásában, valamint az IL-1β, IL-6, IL-8 és az IL-8 mRNS-szintjének megnövekedett expressziójában nyilvánul meg. IL-10 és a TNF-α csökkent expressziója. Megjegyzendő, hogy az immunszabályozó fenotípus felé polarizált monociták növelik a Foxp3+ T szabályozó limfociták expresszióját, miközben csökkentik az aktivált CD4+ sejtek expresszióját (de Witte et al., 2018). Azt, hogy az intravénásan infundált MSC apoptózisa elengedhetetlen az immunszuppresszív funkciójukhoz, azt a megfigyelés is alátámasztja, hogy az MSC elleni citotoxikus aktivitás előrejelzi a klinikai választ azoknál a betegeknél, akiket MSC-vel kezeltek graft-versus-host betegség miatt, azaz a legjobb válaszadók azok a betegek. magas citotoxicitással; Ebben a tanulmányban a feltételezett mechanikai kapcsolat az, hogy az apoptotikus MSC-t bekebelező fagociták indoleamin-2,3-dioxigenázt (IDO) termelnek, és így végső soron MSC immunszuppresszív aktivitást fejtenek ki (Galleu et al., 2017).

Tekintettel a SARS-CoV2 patofiziológiájára, jogos az a feltételezés, hogy az UC-MSC intravénás beadása az ARDS kezdeti fázisában szabályozhatja a gyulladást, felgyorsíthatja annak felépülését jobb oxigénellátással, csökkentett mechanikus lélegeztetéssel és lélegeztetési elválasztási idővel, és ezáltal csökkenti a hosszat. az intenzív osztályon való tartózkodásról. Ezt a feltételezést valóban alátámasztják egy előzetes kínai vizsgálat közelmúltbeli eredményei, amelyben az MSC-ről (amelynek forrását nem részletezték) 7 COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegnél a tüdőfunkció és a tünetek javításáról számoltak be, valamint a tüdőgyulladás gyors megszabadulását. túlaktivált citokin-szekréciós immunsejtek (CXCR3+CD4+ T-sejtek, CXCR3+CD8+ T-sejtek és CXCR3+NK-sejtek), a keringő TNF-α szintjének csökkenése és a CD14+CD11c+CD11bmid szabályozó DC-sejtek és IL-10-szintek növekedése , a placebocsoporthoz képest (Leng et al., 2020).