Terapia celular con células estromales mesenquimales derivadas del cordón umbilical en SDRA relacionado con el SARS-CoV-2 (STROMA-CoV2)

Contexto general:

Hasta el 13 de marzo de 2020, se confirmaron más de 145 000 casos de infección por 2019-nCoV con 5500 muertes en todo el mundo. Hasta el 21 de marzo, se han confirmado 14.469 casos en Francia, de los cuales 562 han sido mortales mientras que 1.525 pacientes se encuentran actualmente hospitalizados en unidades de cuidados intensivos. Mientras que la pandemia continúa propagándose, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causa el síndrome de dificultad respiratoria aguda severa en el 30 % de los pacientes (Murthy et al., 2020) con una tasa de mortalidad del 30 % al 60 %. El principal sello fisiopatológico es una inflamación pulmonar aguda. Actualmente, no hay tratamiento.

El objetivo de este proyecto es tratar a pacientes intubados-ventilados que presenten un Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) relacionado con el SARS-CoV2 de menos de 96 horas mediante tres infusiones intravenosas de células estromales mesenquimales derivadas de la gelatina de cordón umbilical de Wharton (UC-MSC ) uno cada dos días (duración del tratamiento: una semana). El criterio principal de valoración es la variación de PaO2/FiO2 desde el inicio en el día 7. También se controlará la evolución de varios marcadores inflamatorios, linfocitos T reguladores y anticuerpos específicos del donante. El ensayo incluirá a 40 pacientes, de los cuales 20 serán aleatorizados para recibir tratamiento celular administrado por vía intravenosa, mientras que los 20 pacientes restantes serán aleatorizados para recibir una solución de placebo además de la atención estándar. Los pacientes serán seguidos hasta 12 meses después del tratamiento.

Lo último:

Las células madre mesenquimales presentan varias características atractivas: facilidad de adquisición, alto potencial de proliferación, capacidad para ubicarse en sitios inflamatorios, propiedades antiinflamatorias, antifibróticas e inmunomoduladoras. Sus beneficios terapéuticos se han demostrado en más de 100 modelos animales, incluidas las ovejas. Específicamente, los efectos terapéuticos de las MSC se han demostrado en modelos de ARDS inducidos por la neumonía asociada al virus de la influenza H1N1, H5N1, H9N2 y también se demostró que reducen la lesión pulmonar aguda inducida por bacterias en un modelo humano de pulmón perfundido ex vivo (Lee et al. ., 2013). En las clínicas, las MSC han demostrado una tolerancia excelente en más de 3000 pacientes (Thompson et al., 2020), independientemente de la dosis y la vía de administración. Tres ensayos de fase I/II han incluido pacientes con ARDS y en uno (START II), el MSC redujo significativamente la lesión endotelial pulmonar (Matthay et al., 2019). Si todas las MSC comparten varias características, independientemente de la fuente del tejido, las producciones más altas de moléculas bioactivas y las propiedades inmunomoduladoras más fuertes las producen las de la gelatina de Wharton del cordón umbilical (Romanov et al., 2019), que pueden ampliarse a generar bancos de productos criocongelados y por lo tanto fácilmente disponibles.

Hasta ahora, las UC-MSC se han utilizado en una amplia variedad de enfermedades (revisado en Scarfe et al., 2018) y, en la mayoría de los casos, se han administrado por vía intravenosa, lo que es clínicamente atractivo debido a su naturaleza no invasiva y la posibilidad posterior de administraciones repetidas. Las técnicas de etiquetado han demostrado que >80 % de las MSC inyectadas por vía intravenosa quedan rápidamente atrapadas en los pulmones, seguido de una rápida distribución de algunas de las MSC inyectadas a otros tejidos, incluidos el hígado, el bazo y los sitios inflamatorios o lesionados (Brooks et al., 2018). ). En general, estos patrones de biodistribución han sido confirmados por estudios en humanos utilizando resonancia magnética nuclear (RMN), tomografía por emisión de positrones (PET) y/o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).2 Un modelo de cuatro parámetros (tasa de inyección, tasa de aclaramiento, tasa de extravasación y tasa de intravasación) predice que las MSC trasplantadas solo son terapéuticamente activas durante un corto período de tiempo (probablemente menos de 24 h) (Parekkadan y Milwid, 2010), una escala de tiempo consistente con la de las respuestas biológicas que desencadenan. Estas suposiciones son un incentivo para las administraciones repetidas de MSC en un período corto de tiempo para inducir un efecto terapéutico sostenido y ha racionalizado nuestro protocolo de inyección de MSC uno cada dos días durante un período de una semana, un diseño consistente con el informe anterior de los beneficios. de administrar MSC en dosis relativamente pequeñas pero de manera repetida en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (Zhou et al., 2010).

Una vez que se han alojado en los pulmones, se ha informado que las MSC inducen primero una respuesta inflamatoria que es detectable a nivel tisular y sistémicamente (Hoogduijn et al., 2013) y probablemente se deba a su interacción con las células pulmonares residentes una vez que se han acumulado. en la microvasculatura. A esta respuesta inicial le sigue una fase posterior de reactividad inmunitaria reducida (Hoogduijn et al., 2013), cuyos mecanismos se han investigado ampliamente. Así, 24 horas después de su infusión intravenosa, la mayoría de las UC-MSC que se han acumulado en los pulmones están muertas tras su fagocitosis por monocitos y neutrófilos que luego migran por el torrente sanguíneo, particularmente en el hígado (Leibacher et al., 2017; de Witte et al., 2018). Los experimentos de cocultivo han demostrado que la internalización de fragmentos de MSC por parte de los monocitos desencadena un cambio fenotípico que se traduce en la regulación al alza de PD-L1 y CD90 junto con una mayor expresión de los niveles de ARNm para IL-1β, IL-6, IL-8 y IL-10 y una expresión disminuida de TNF-α. Es de destacar que los monocitos polarizados hacia un fenotipo inmunorregulador aumentan la expresión de los linfocitos T reguladores Foxp3+ mientras disminuyen la de las células CD4+ activadas (de Witte et al., 2018). El hecho de que la apoptosis de las MSC infundidas por vía intravenosa es un requisito para su función inmunosupresora se ve respaldado por la observación de que la actividad citotóxica contra las MSC es predictiva de las respuestas clínicas en pacientes tratados con MSC para la enfermedad de injerto contra huésped, es decir, los que mejor responden son aquellos con alta citotoxicidad; en este estudio, el vínculo mecánico postulado es que los fagocitos que han engullido MSC apoptóticas luego producen indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y, por lo tanto, en última instancia, generan actividad inmunosupresora de MSC (Galleu et al., 2017).

Dada la fisiopatología del SARS-CoV2, es razonable plantear la hipótesis de que la administración intravenosa de UC-MSC durante la fase inicial del ARDS podría controlar la inflamación, acelerar su recuperación con una oxigenación mejorada, una ventilación mecánica reducida y el tiempo de destete de la ventilación y, por lo tanto, una duración reducida. de estancia en cuidados intensivos. De hecho, esta suposición está respaldada por los resultados recientes de un ensayo preliminar chino en el que se informó que las MSC (cuya fuente no se ha especificado) mejoran la función pulmonar y los síntomas en 7 pacientes con neumonía por COVID-19 junto con una eliminación rápida de células inmunitarias secretoras de citoquinas sobreactivadas (células T CXCR3+CD4+, células T CXCR3+CD8+ y células NK CXCR3+), una disminución en los niveles circulantes de TNF-α y un aumento en las células DC reguladoras CD14+CD11c+CD11bmid y los niveles de IL-10 , en comparación con un grupo de placebo (Leng et al., 2020).