在 SARS-CoV-2 相关的 ARDS 中使用脐带来源的间充质基质细胞进行细胞治疗 (STROMA-CoV2)

一般情况：

截至 2020 年 3 月 13 日，全球已确认超过 145,000 例 2019-nCoV 感染病例，5,500 例死亡。 截至 3 月 21 日，法国已确诊 14,469 例病例，其中 562 例死亡，目前有 1,525 名患者在重症监护室住院。 尽管大流行继续蔓延，但严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 会导致 30% 的患者出现严重急性呼吸窘迫综合症（Murthy 等人，2020 年），死亡率为 30%-60%。 主要的生理病理特征是急性肺部炎症。 目前，没有治疗方法。

该项目的目的是通过三次静脉输注脐带沃顿氏胶质间充质基质细胞 (UC-MSC) 来治疗出现 SARS-CoV2 相关急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 且时间少于 96 小时的插管通气患者) 每隔一天一次（治疗持续时间：一周）。 主要终点是第 7 天 PaO2/FiO2 相对于基线的变化。 还将监测几种炎症标志物、T 调节淋巴细胞和供体特异性抗体的演变。 该试验将包括 40 名患者，其中 20 名将被随机分配接受通过静脉内途径进行的细胞治疗，而其余 20 名患者将被随机分配接受除标准治疗外的安慰剂溶液。 患者将在治疗后接受长达 12 个月的随访。

最先进的：

间充质干细胞具有几个吸引人的特征：易于获取、高增殖潜力、归巢于炎症部位的能力、抗炎、抗纤维化和免疫调节特性。 它们的治疗效果已在超过 100 种动物模型中得到证实，包括绵羊。 具体而言，MSC 的治疗效果已在 H1N1、H5N1、H9N2 流感病毒相关肺炎诱导的 ARDS 模型中得到证实，并且还显示出可以减少离体肺灌注人体模型中细菌诱导的急性肺损伤（Lee 等人., 2013). 在临床中，MSC 在 3,000 多名患者中表现出了出色的耐受性（Thompson 等人，2020 年），无论剂量和递送途径如何。 三项 I/II 期试验包括 ARDS 患者，在一项 (START II) 中，MSC 显着减少了肺内皮损伤（Matthay 等人，2019 年）。 如果无论组织来源如何，所有 MSC 都具有几个特征，那么来自脐带沃顿氏胶质的生物活性分子产量最高和免疫调节特性最强（Romanov 等人，2019 年），可以扩大到生成低温冷冻库，从而获得现成的产品。

到目前为止，UC-MSC 已被用于多种疾病（Scarfe 等人，2018 年进行了综述），并且在大多数情况下，它们是通过静脉内途径递送的，这种途径因其非侵入性特性而在临床上具有吸引力，并且随后重复管理的可能性。 标记技术表明，超过 80% 的静脉注射 MSC 会迅速被困在肺部，随后一些注射的 MSC 会快速分布到其他组织，包括肝脏、脾脏和炎症或受伤部位（Brooks 等人，2018 年） ). 总之，这些生物分布模式已通过使用磁共振成像 (MRI)、正电子发射断层扫描 (PET) 和/或单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 的人体研究得到证实。 2 四参数模型（注射率、清除率、外渗率和内渗率）预测移植的 MSC 仅在短时间内（可能少于 24 小时）具有治疗活性（Parekkadan 和 Milwid，2010），a与它们触发的生物反应的时间尺度一致。 这些假设是在短时间内重复 MSC 管理以诱导持续治疗效果的动机，并且使我们在一周内每隔一天注射一次 MSC 的方案合理化，该设计与早期的益处报告一致在移植物抗宿主病患者中以相对较小的剂量重复递送 MSC（Zhou 等人，2010 年）。

据报道，一旦它们在肺部安家，MSC 就会首先诱发炎症反应，这种反应可在组织水平和全身检测到（Hoogduijn 等人，2013 年），这很可能是由于它们在积累后与常驻肺细胞相互作用在微血管系统中。 这种初始反应之后是免疫反应性降低的下游阶段（Hoogduijn 等人，2013 年），其机制已得到广泛研究。 因此，在静脉输注 24 小时后，大部分积聚在肺部的 UC-MSC 在被单核细胞和中性粒细胞吞噬后死亡，然后通过血流迁移，特别是在肝脏中（Leibacher 等人，2017 年； de Witte 等人，2018 年）。 共培养实验表明，单核细胞对 MSC 片段的内化会引发表型转变，转化为 PD-L1 和 CD90 的上调以及 IL-1β、IL-6、IL-8 和IL-10 和 TNF-α 的表达降低。 值得注意的是，极化为免疫调节表型的单核细胞增加了 Foxp3+ T 调节性淋巴细胞的表达，同时降低了活化的 CD4+ 细胞的表达（de Witte 等人，2018 年）。 观察到针对 MSC 的细胞毒活性可预测接受 MSC 治疗的移植物抗宿主病患者的临床反应，进一步支持静脉输注 MSC 的细胞凋亡是其免疫抑制功能的必要条件，即，最佳反应者是那些具有高细胞毒性；在这项研究中，假设的机制联系是吞噬凋亡 MSC 的吞噬细胞随后产生吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO)，从而最终产生 MSC 免疫抑制活性（Galleu 等人，2017 年）。

鉴于 SARS-CoV2 的病理生理学，因此可以合理地假设在 ARDS 的初始阶段静脉内施用 UC-MSC 可以控制炎症，通过改善氧合作用加速其恢复，减少机械通气和通气断奶时间，从而缩短长度留在重症监护室。 这一假设确实得到了中国一项初步试验的最新结果的支持，据报道，MSC（其来源尚未具体说明）可改善 7 名 COVID-19 肺炎患者的肺功能和症状，并快速清除过度激活的分泌细胞因子的免疫细胞（CXCR3+CD4+ T 细胞、CXCR3+CD8+ T 细胞和 CXCR3+ NK 细胞）、TNF-α 循环水平降低以及 CD14+CD11c+CD11bmid 调节性 DC 细胞和 IL-10 水平升高，与安慰剂组相比（Leng 等人，2020 年）。