COVID-19 誘発肺損傷の治療のための噴霧ヘパリン

COVID-19 は、重篤で致死的な呼吸器感染症を引き起こす可能性のある新しいコロナウイルスです。 COVID-19 は、2011 年に発生した中東呼吸器症候群 (MERS) や 2002 年から 2003 年に発生した重症急性呼吸器症候群 (SARS) を引き起こしたコロナウイルスなど、以前に確認されたコロナウイルスと多くの類似点があります。 初期の報告によると、多くの患者は軽度から中等度の呼吸器症状を呈する可能性がありますが、約 20% が重度の症状を発症しました。 これらの重症例は、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、ショックなど、生命を脅かす多数の合併症を発症しました。

重篤な状態の患者に対する初期の調査では、インターロイキン 2 (IL-2)、インターロイキン 6 (IL-6)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、および単球走化性タンパク質 1 (MCP) などの高レベルの炎症性サイトカインが明らかになりました。 -1)。 サイトカインストームとも呼ばれるこの炎症性サイトカインのアップレギュレーションは、以前のコロナウイルスによって引き起こされた自然免疫応答に似ています.5,6 これらのサイトカインの産生増加は、ウイルス RNA 複製によって引き起こされる自然免疫系の予想される抗ウイルス応答です。 ウイルスの複製は、NF-κB や IRF3 などの下流の炎症性シグナル伝達カスケードを引き起こし、組織に浸潤する好中球や単球マクロファージを増加させます。 このプロセスは、ウイルス感染に対して効果的ですが、COVID-19 に関連する重大な呼吸器合併症の発症にも関与していると考えられています。

ALI と ARDS は COVID-19 に固有のものではなく、多くのウイルス性呼吸器感染症で発症します。 いくつかの治療戦略が ALI および ARDS で評価されており、現在のパンデミック以外での利点が実証されています。 一般的に使用される抗凝固剤であるヘパリンは、呼吸器系内で抗炎症特性を示すことが示されています。 ALI の肺細胞モデルにおけるヘパリンの in vitro 研究では、ヘパリンが NF-κB 経路を有意に阻害することがわかりました。 この阻害により、炎症性ALIをシミュレートするために大腸菌リポ多糖に曝露されたヒト肺胞マクロファージのIL-6およびTNF-αのレベルが低下しました。 さらに、ヘパリンは、ヒト肺胞 II 型細胞モデルで IL-6、TNF-α、および MCP-1 を大幅に減少させました。 ネクローシスまたはアポトーシスの増加は観察されませんでした。

これらの免疫調節効果に加えて、ヘパリンは主に抗凝固剤であり、全身投与には出血のリスクがあります。 このため、動物モデルとヒトでいくつかの調査が行われ、噴霧によるヘパリンの投与が出血のリスクを増加させることなく免疫調節を利用できるかどうかを判断しました. 噴霧ヘパリンは、ARDS のラットモデルで研究され、凝固促進経路と炎症促進経路の減少を通じて ALI を減衰させることが観察されました。 IL-6 と TNF-α の大幅な減少が観察されました。 さらに、NF-κBの発現の減少が肺胞マクロファージで観察されました。

ARDS のヒトにおけるいくつかの臨床調査も完了しています。 重度の ARDS 患者 60 人を対象とした無作為化プラセボ対照研究では、患者は噴霧ヘパリン、ストレプトキナーゼ、およびプラセボに無作為に割り付けられました。 ヘパリン群の患者は、ネブライザーを介して 4 時間ごとに 10,000 ユニットを投与され、8 日目までに ARDS が大幅に改善されました。 APTT や INR などの全身凝固マーカーへの影響は観察されませんでした。 さらに、重大な出血イベントや輸血は観察されませんでした。 48 時間以上の人工呼吸を必要とする 50 人の患者を対象とした 2 回目の無作為化プラセボ対照試験を実施し、噴霧ヘパリンの潜在的な利点を判断しました。 噴霧ヘパリンを投与された ALI 患者は、プラセボと比較して、人工呼吸器の使用時間が大幅に短縮されました。 ヘパリンを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも高い APTT 値を示しましたが、重大な出血イベントは発生しませんでした。 この研究では、4 時間ごとに 25,000 単位のヘパリンを使用しました。これは、2 つのヒト研究における実験室効果の違いを説明している可能性があります。

ヘパリンは、COVID-19 における ALI および ARDS の発症の原因であると考えられている炎症性サイトカインを減少させる能力を実証しており、この患者集団に有益であることが証明される可能性があります。 ネブライザーを介して投与した場合、以前に実施された研究では悪影響は観察されず、COVID-19 関連の ALI および ARDS 患者の転帰を改善するための安全な治療オプションを提供する可能性があります。