Vernebeltes Heparin zur Behandlung von COVID-19-induzierter Lungenverletzung

COVID-19 ist ein neuartiges Coronavirus, das schwere und möglicherweise tödliche Atemwegsinfektionen verursachen kann. COVID-19 hat viele Ähnlichkeiten mit zuvor beobachteten Coronaviren, wie z. B. denen, die das 2011 aufgetretene Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS) und das Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) in den Jahren 2002-2003 verursachten. Basierend auf frühen Berichten können sich viele Patienten mit leichten bis mittelschweren respiratorischen Symptomen vorstellen, aber etwa 20 % entwickelten schwere Symptome. Diese schweren Fälle entwickelten eine Vielzahl lebensbedrohlicher Komplikationen, wie akute Lungenverletzung (ALI), akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und Schock.

Eine frühe Untersuchung der Patienten mit schweren Symptomen ergab hohe Konzentrationen an entzündlichen Zytokinen wie Interleukin 2 (IL-2), Interleukin 6 (IL-6), Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) und Monozyten-Chemoattractant-Protein 1 (MCP -1). Diese Hochregulierung entzündlicher Zytokine, auch als Zytokinsturm bezeichnet, ähnelt der angeborenen Immunantwort, die durch die vorherigen Coronaviren ausgelöst wurde.5,6 Die erhöhte Produktion dieser Zytokine ist die erwartete antivirale Reaktion des angeborenen Immunsystems, die durch virale RNA-Replikation ausgelöst wird. Die Virusreplikation löst nachgeschaltete entzündliche Signalkaskaden wie NF-κB und IRF3 aus, was zu einer erhöhten Infiltration von Neutrophilen und Monozyten-Makrophagen in das Gewebe führt. Obwohl dieser Prozess gegen Virusinfektionen wirksam ist, wird auch angenommen, dass er für die Entwicklung der signifikanten Atemwegskomplikationen im Zusammenhang mit COVID-19 verantwortlich ist.

ALI und ARDS treten nicht nur bei COVID-19 auf und entwickeln sich mit vielen viralen Atemwegsinfektionen. Mehrere therapeutische Strategien wurden bei ALI und ARDS evaluiert und zeigten einen Nutzen außerhalb der aktuellen Pandemie. Heparin, ein häufig verwendetes Antikoagulans, hat nachweislich entzündungshemmende Eigenschaften im Atmungssystem. Eine In-vitro-Studie mit Heparin in einem Lungenzellmodell von ALI ergab, dass Heparin den NF-κB-Signalweg signifikant hemmte. Diese Hemmung führte zu verringerten Spiegeln von IL-6 und TNF-α in menschlichen Alveolarmakrophagen, die einem E. coli-Lipopolysaccharid ausgesetzt wurden, um entzündliche ALI zu simulieren. Darüber hinaus reduzierte Heparin signifikant IL-6, TNF-α und MCP-1 in humanen Alveolar-Typ-II-Zellmodellen. Es wurden keine Zunahmen von Nekrose oder Apoptose beobachtet.

Zusätzlich zu diesen immunmodulierenden Wirkungen ist Heparin in erster Linie ein Antikoagulans, und die systemische Verabreichung birgt ein Blutungsrisiko. Aus diesem Grund wurden mehrere Untersuchungen in Tiermodellen und am Menschen durchgeführt, um festzustellen, ob die Verabreichung des Heparins durch Vernebelung die Immunmodulation nutzen könnte, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Zerstäubtes Heparin wurde in einem Rattenmodell von ARDS untersucht und es wurde beobachtet, dass es ALI durch Verringerung der gerinnungsfördernden und entzündungsfördernden Wege abschwächt. Signifikante Reduktionen von IL-6 und TNF-α wurden beobachtet. Zusätzlich wurden in den Alveolarmakrophagen Reduktionen in der Expression von NF-κB beobachtet.

Mehrere klinische Studien an Menschen mit ARDS wurden ebenfalls abgeschlossen. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 60 Patienten mit schwerem ARDS wurden die Patienten randomisiert vernebeltem Heparin, Streptokinase und Placebo zugeteilt. Die Patienten in der Heparingruppe erhielten alle 4 Stunden 10.000 Einheiten über einen Vernebler und hatten bis zum 8. Tag signifikante Verbesserungen ihres ARDS. Es wurden keine Auswirkungen auf systemische Gerinnungsmarker wie APTT und INR beobachtet. Darüber hinaus wurden keine größeren Blutungsereignisse oder Bluttransfusionen beobachtet. Eine zweite, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit 50 Patienten, die mehr als 48 Stunden mechanisch beatmet werden mussten, wurde durchgeführt, um den möglichen Nutzen von vernebeltem Heparin zu bestimmen. Bei Patienten mit ALI, die vernebeltes Heparin erhielten, war die Zeit am Beatmungsgerät im Vergleich zu Placebo signifikant kürzer. Patienten, die Heparin erhielten, hatten höhere APTT-Werte als diejenigen, die Placebo erhielten, aber es traten keine signifikanten Blutungsereignisse auf. Diese Studie verwendete eine Heparindosis von 25.000 Einheiten alle 4 Stunden, was den Unterschied zwischen den Laboreffekten in den beiden Humanstudien erklären könnte.

Heparin hat die Fähigkeit gezeigt, die entzündlichen Zytokine zu reduzieren, von denen angenommen wird, dass sie für die Entwicklung von ALI und ARDS bei COVID-19 verantwortlich sind, und es könnte sich bei dieser Patientenpopulation als vorteilhaft erweisen. Bei Verabreichung über Verneblung wurden in den zuvor durchgeführten Studien keine Nebenwirkungen beobachtet und können eine sichere therapeutische Option zur Verbesserung der Ergebnisse von Patienten mit COVID-19-bedingtem ALI und ARDS darstellen.