雾化肝素治疗 COVID-19 引起的肺损伤

COVID-19 是一种新型冠状病毒，可引起严重且可能致命的呼吸道感染。 COVID-19 与以前见过的冠状病毒有许多相似之处，例如导致 2011 年出现的中东呼吸系统综合症 (MERS) 和 2002-2003 年的严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 的冠状病毒。 根据早期报告，许多患者可能出现轻度至中度呼吸道症状，但约 20% 的患者会出现严重症状。 这些严重的病例出现了许多危及生命的并发症，如急性肺损伤 (ALI)、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和休克。

对具有严重表现的患者进行的早期调查显示，高水平的炎症细胞因子如白细胞介素 2 (IL-2)、白细胞介素 6 (IL-6)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和单核细胞趋化蛋白 1 (MCP) -1). 这种炎症细胞因子的上调，也称为细胞因子风暴，类似于以前的冠状病毒引发的先天免疫反应。 5,6 这些细胞因子的产生增加是先天免疫系统预期的抗病毒反应，这是由病毒 RNA 复制触发的。 病毒复制触发下游炎症信号级联反应，如 NF-κB 和 IRF3，导致浸润组织的中性粒细胞和单核巨噬细胞增加。 这一过程虽然对病毒感染有效，但也被认为是导致与 COVID-19 相关的严重呼吸系统并发症的原因。

ALI 和 ARDS 并不是 COVID-19 独有的，它们会伴随许多病毒性呼吸道感染而发展。 已经在 ALI 和 ARDS 中评估了几种治疗策略，并证明了在当前大流行之外的益处。 肝素是一种常用的抗凝血剂，已被证明在呼吸系统中具有抗炎作用。 肝素在 ALI 肺细胞模型中的体外研究发现，肝素显着抑制 NF-κB 通路。 这种抑制导致暴露于大肠杆菌脂多糖以模拟炎症性 ALI 的人肺泡巨噬细胞中 IL-6 和 TNF-α 水平降低。 此外，肝素显着降低了人类肺泡 II 型细胞模型中的 IL-6、TNF-α 和 MCP-1。 没有观察到坏死或细胞凋亡的增加。

除了这些免疫调节作用外，肝素主要是一种抗凝血剂，全身给药有出血的风险。 因此，在动物模型和人体中进行了几项研究，以确定通过雾化给药肝素是否可以利用免疫调节，而不会增加出血风险。 在 ARDS 大鼠模型中研究了雾化肝素，观察到它通过减少促凝血和促炎途径来减轻 ALI。 观察到 IL-6 和 TNF-α 显着减少。 此外，在肺泡巨噬细胞中观察到 NF-κB 表达的减少。

几项针对 ARDS 患者的临床研究也已经完成。 在一项针对 60 名严重 ARDS 患者的随机安慰剂对照研究中，患者被随机分配接受雾化肝素、链激酶和安慰剂。 肝素组患者每 4 小时通过雾化器接受 10,000 单位，到第 8 天时，他们的 ARDS 有显着改善。 未观察到对 APTT 和 INR 等全身凝血指标的影响。 此外，没有观察到大出血事件或输血。 对 50 名需要超过 48 小时机械通气的患者进行了第二项随机安慰剂对照试验，以确定雾化肝素的可能益处。 与安慰剂相比，接受雾化肝素治疗的 ALI 患者使用呼吸机的时间显着减少。 接受肝素治疗的患者的 APTT 值高于接受安慰剂治疗的患者，但没有发生明显的出血事件。 该研究每 4 小时使用 25,000 单位的肝素剂量，这可以解释两项人体研究中实验室效应之间的差异。

肝素已证明能够减少据信导致 COVID-19 中 ALI 和 ARDS 发展的炎症细胞因子，并且它可能被证明对这一患者群体有益。 当通过雾化给药时，在先前进行的研究中未观察到不良反应，并可能提供一种安全的治疗选择，以改善 COVID-19相关 ALI 和 ARDS 患者的预后。