- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT04397510
Forstøvet heparin for behandling av COVID-19-indusert lungeskade
Nebulisert heparin vs. placebo for behandling av covid-19-indusert lungeskade
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
COVID-19 er et nytt koronavirus som kan forårsake alvorlige og potensielt dødelige luftveisinfeksjoner. COVID-19 har mange likheter med tidligere sett koronavirus, for eksempel de som forårsaket Midtøsten-respirasjonssyndromet (MERS) som dukket opp i 2011 og det alvorlige akutte respiratoriske syndromet (SARS) i 2002-2003. Basert på tidlige rapporter kan mange pasienter ha milde til moderate luftveissymptomer, men ca. 20 % utviklet alvorlige symptomer. Disse alvorlige tilfellene utviklet en rekke livstruende komplikasjoner, som akutt lungeskade (ALI), akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS) og sjokk.
En tidlig undersøkelse av pasienter med alvorlige presentasjoner avslørte høye nivåer av inflammatoriske cytokiner som interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og monocyttkjemoattraktant protein 1 (MCP) -1). Denne oppreguleringen av inflammatoriske cytokiner, også referert til som en cytokinstorm, ligner på den medfødte immunresponsen utløst av de tidligere koronavirusene.5,6 Den økte produksjonen av disse cytokinene er den forventede antivirale responsen til det medfødte immunsystemet, som utløses av viral RNA-replikasjon. Viral replikasjon utløser nedstrøms inflammatoriske signalkaskader som NF-KB og IRF3 som fører til økte nøytrofile og monocyttmakrofager som infiltrerer vevet. Selv om den er effektiv mot virusinfeksjon, antas denne prosessen også å være ansvarlig for utviklingen av de betydelige luftveiskomplikasjonene forbundet med COVID-19.
ALI og ARDS er ikke unike for COVID-19 og utvikler seg med mange virale luftveisinfeksjoner. Flere terapeutiske strategier har blitt evaluert i ALI og ARDS og har vist fordeler utenfor den nåværende pandemien. Heparin, et ofte brukt antikoagulant, har vist seg å ha anti-inflammatoriske egenskaper i luftveiene. En in vitro-studie av heparin i en lungecellemodell av ALI fant at heparin hemmet NF-KB-banen betydelig. Denne hemmingen førte til reduserte nivåer av IL-6 og TNF-α i humane alveolære makrofager eksponert for et E. coli lipopolysakkarid for å simulere inflammatorisk ALI. I tillegg reduserte heparin signifikant IL-6, TNF-α og MCP-1 i humane alveolære type II-cellemodeller. Ingen økning i nekrose eller apoptose ble observert.
I tillegg til disse immunmodulerende effektene er heparin primært et antikoagulant og systemisk administrering medfører en risiko for blødning. På grunn av dette ble det utført flere undersøkelser i dyremodeller og hos mennesker for å avgjøre om administrering av heparin via forstøver kunne dra nytte av immunmodulasjonen, uten å øke risikoen for blødning. Forstøvet heparin ble studert i en rottemodell av ARDS og ble observert å svekke ALI gjennom reduksjon av pro-koagulerende og pro-inflammatoriske veier. Signifikante reduksjoner i IL-6 og TNF-α ble observert. I tillegg ble reduksjoner i uttrykket av NF-KB observert i de alveolære makrofagene.
Flere kliniske undersøkelser hos mennesker med ARDS er også fullført. I en randomisert, placebokontrollert studie av 60 pasienter med alvorlig ARDS, ble pasientene randomisert til forstøvet heparin, streptokinase og placebo. Pasienter i heparingruppen mottok 10 000 enheter via forstøver hver 4. time og hadde betydelige forbedringer i ARDS på dag 8. Ingen effekt på systemiske koagulasjonsmarkører som APTT og INR ble observert. I tillegg ble ingen større blødningshendelser eller blodoverføringer observert. En andre, randomisert placebokontrollert studie med 50 pasienter som trengte mer enn 48 timers mekanisk ventilasjon ble utført for å bestemme den mulige fordelen med nebulisert heparin. Pasienter med ALI som mottok nebulisert heparin hadde en signifikant reduksjon i tiden på respirator sammenlignet med placebo. Pasienter som fikk heparin hadde høyere APTT-verdier enn de som fikk placebo, men ingen signifikante blødningshendelser oppsto. Denne studien brukte en heparindose på 25 000 enheter hver 4. time, noe som kan forklare forskjellen mellom laboratorieeffektene i de to menneskelige studiene.
Heparin har vist evnen til å redusere de inflammatoriske cytokinene som antas å være ansvarlige for utviklingen av ALI og ARDS i COVID-19, og det kan vise seg å være fordelaktig i denne pasientpopulasjonen. Når det ble administrert via forstøver, ble ingen bivirkninger observert i de tidligere utførte studiene og kan gi et trygt terapeutisk alternativ for å forbedre resultatene til pasienter med COVID-19-relatert ALI og ARDS.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Frederick, Maryland, Forente stater, 21701
- Frederick Health Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥18 år
- Innlagt på intensivavdelingen
- Positiv COVID-19 PCR
- Mekanisk ventilasjon i ≤ 48 timer
- PaO2/FiO2 ≤300
Ekskluderingskriterier:
- Heparin allergi
- Aktiv blødning
- Død eller tilbaketrekking av omsorgen forventet av intensivist innen 24 timer
- Blodplater < 50 000 celler/µL
- Klinisk signifikant koagulopati, bestemt av intensivisten
- O2-avhengig ved baseline
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: Forstøvet heparin
Heparin 5 000 enheter/ml Dose: 25 000 enheter Frekvens: hver 6. time Varighet: 10 dager
|
Forstøvet heparin
|
Placebo komparator: Placebo
0,9 % natriumklorid Dose: 5 mL Frekvens: hver 6. time Varighet: 10 dager
|
Forstøvet 0,9 % natriumklorid
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
---|---|
Gjennomsnittlig daglig PaO2 til FiO2-forhold
Tidsramme: 10 dager
|
10 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
---|---|
Varighet av mekanisk ventilasjon
Tidsramme: 30 dager
|
30 dager
|
ICU liggetid
Tidsramme: 30 dager
|
30 dager
|
Dødelighetsrate
Tidsramme: 30 dager
|
30 dager
|
Forekomst av uønskede medikamentelle hendelser
Tidsramme: 10 dager
|
10 dager
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 Jan 30;:
- Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. Epub 2020 Jan 30.
- Flumignan RL, Civile VT, Tinoco JDS, Pascoal PI, Areias LL, Matar CF, Tendal B, Trevisani VF, Atallah AN, Nakano LC. Anticoagulants for people hospitalised with COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Mar 4;3(3):CD013739. doi: 10.1002/14651858.CD013739.pub2.
- Flumignan RL, Tinoco JDS, Pascoal PI, Areias LL, Cossi MS, Fernandes MI, Costa IK, Souza L, Matar CF, Tendal B, Trevisani VF, Atallah AN, Nakano LC. Prophylactic anticoagulants for people hospitalised with COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 2;10(10):CD013739. doi: 10.1002/14651858.CD013739.
- Liu B, Li M, Zhou Z, Guan X, Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? J Autoimmun. 2020 Jul;111:102452. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102452. Epub 2020 Apr 10.
- Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):1-9. doi: 10.12932/AP-200220-0772.
- Mahallawi WH, Khabour OF, Zhang Q, Makhdoum HM, Suliman BA. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. Cytokine. 2018 Apr;104:8-13. doi: 10.1016/j.cyto.2018.01.025. Epub 2018 Feb 2.
- Wong CK, Lam CW, Wu AK, Ip WK, Lee NL, Chan IH, Lit LC, Hui DS, Chan MH, Chung SS, Sung JJ. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin Exp Immunol. 2004 Apr;136(1):95-103. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x.
- Perlman S, Dandekar AA. Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS. Nat Rev Immunol. 2005 Dec;5(12):917-27. doi: 10.1038/nri1732.
- Darden DB, Hawkins RB, Larson SD, Iovine NM, Prough DS, Efron PA. The Clinical Presentation and Immunology of Viral Pneumonia and Implications for Management of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Explor. 2020 Apr 29;2(4):e0109. doi: 10.1097/CCE.0000000000000109. eCollection 2020 Apr.
- Camprubi-Rimblas M, Guillamat-Prats R, Lebouvier T, Bringue J, Chimenti L, Iglesias M, Obiols C, Tijero J, Blanch L, Artigas A. Role of heparin in pulmonary cell populations in an in-vitro model of acute lung injury. Respir Res. 2017 May 10;18(1):89. doi: 10.1186/s12931-017-0572-3.
- Chimenti L, Camprubi-Rimblas M, Guillamat-Prats R, Gomez MN, Tijero J, Blanch L, Artigas A. Nebulized Heparin Attenuates Pulmonary Coagulopathy and Inflammation through Alveolar Macrophages in a Rat Model of Acute Lung Injury. Thromb Haemost. 2017 Nov;117(11):2125-2134. doi: 10.1160/TH17-05-0347. Epub 2017 Nov 30.
- Abdelaal Ahmed Mahmoud A, Mahmoud HE, Mahran MA, Khaled M. Streptokinase Versus Unfractionated Heparin Nebulization in Patients With Severe Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Randomized Controlled Trial With Observational Controls. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020 Feb;34(2):436-443. doi: 10.1053/j.jvca.2019.05.035. Epub 2019 May 27.
- Dixon B, Schultz MJ, Smith R, Fink JB, Santamaria JD, Campbell DJ. Nebulized heparin is associated with fewer days of mechanical ventilation in critically ill patients: a randomized controlled trial. Crit Care. 2010;14(5):R180. doi: 10.1186/cc9286. Epub 2010 Oct 11.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Coronavirus-infeksjoner
- Coronaviridae-infeksjoner
- Nidovirales infeksjoner
- RNA-virusinfeksjoner
- Virussykdommer
- Infeksjoner
- Luftveisinfeksjoner
- Sykdommer i luftveiene
- Respirasjonsforstyrrelser
- Lungebetennelse, viral
- Lungebetennelse
- Lungesykdommer
- Thoracale skader
- Covid-19
- Sår og skader
- Respiratorisk distress syndrom
- Akutt lungeskade
- Lungeskade
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Fibrinolytiske midler
- Fibrinmodulerende midler
- Antikoagulanter
- Heparin
Andre studie-ID-numre
- FHHep518
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Covid-19
-
Yang I. PachankisAktiv, ikke rekrutterendeCOVID-19 luftveisinfeksjon | COVID-19 stresssyndrom | Covid-19-vaksinebivirkning | COVID-19-assosiert tromboembolisme | COVID-19 Post-Intensive Care Syndrome | COVID-19-assosiert hjerneslagKina
-
University of Roma La SapienzaQueen Mary University of London; Università degli studi di Roma Foro Italico og andre samarbeidspartnereFullførtPostakutte følgetilstander av COVID-19 | Tilstand etter covid-19 | Langvarig COVID | Kronisk COVID-19 syndromItalia
-
Dr. Soetomo General HospitalIndonesia-MoH; Universitas Airlangga; Biotis Pharmaceuticals, IndonesiaRekrutteringCovid-19-pandemi | Covid-19-vaksiner | COVID-19 virussykdomIndonesia
-
Erasmus Medical CenterDa Vinci Clinic; HGC RijswijkHar ikke rekruttert ennåPost-COVID-19 syndrom | Lang COVID | Lang Covid19 | Tilstand etter covid-19 | Post-COVID syndrom | Tilstand etter COVID-19, uspesifisert | Tilstand etter COVIDNederland
-
University of Witten/HerdeckeInstitut für Rehabilitationsforschung NorderneyFullførtPost-COVID-19 syndrom | Long-COVID-19 syndromTyskland
-
Indonesia UniversityRekrutteringPost-COVID-19 syndrom | Lang COVID | Tilstand etter covid-19 | Post-COVID syndrom | Lang COVID-19Indonesia
-
University Hospital, Ioannina1st Division of Internal Medicine, University Hospital of IoanninaRekrutteringCOVID-19 lungebetennelse | COVID-19 luftveisinfeksjon | Covid-19-pandemi | COVID-19 akutt respiratorisk distress-syndrom | COVID-19-assosiert lungebetennelse | COVID 19 assosiert koagulopati | COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) | COVID-19-assosiert tromboembolismeHellas
-
Endourage, LLCRekrutteringLang COVID | Lang Covid19 | Post-akutt COVID-19 | Langdistanse COVID | Langdistanse COVID-19 | Postakutt covid-19 syndromForente stater
-
First Affiliated Hospital Xi'an Jiaotong UniversityShangluo Central Hospital; Ankang Central Hospital; Hanzhong Central Hospital og andre samarbeidspartnereRekrutteringKohortoppfølging av epidemi og nevroimaging for pasienter under den første bølgen av COVID-19 i KinaCovid-19 | Post-COVID-19 syndrom | Post-akutt COVID-19 | Akutt COVID-19Kina
Kliniske studier på Heparin
-
San Filippo Neri General HospitalUniversity of Roma La SapienzaUkjentAngina, ustabil | Stabil angina | Ikke-ST-elevasjon (NSTEMI) hjerteinfarktItalia
-
IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di BolognaUkjentNyresvikt | HemodialyseItalia
-
Regado Biosciences, Inc.FullførtAkutt koronarsyndrom (ACS)Forente stater, Canada, Tyskland, Frankrike
-
Christine RibicMcMaster University; LEO PharmaFullført
-
AHEPA University HospitalFullført
-
The Catholic University of KoreaUkjentVenøs tromboembolismeKorea, Republikken
-
Azienda Ospedaliera Universitaria PoliclinicoFullførtLungeemboli
-
GlaxoSmithKlineFullført
-
Robert F. JamesIndiana University School of MedicineSuspendertNevroatferdsmanifestasjoner | Aneurysmal subaraknoidal blødning | Vasospasme, intrakraniell | Intrakraniell aneurisme | Heparin-indusert trombocytopeni type IIForente stater
-
McMaster UniversityCanadian Institutes of Health Research (CIHR); Australian and New Zealand... og andre samarbeidspartnereFullførtKritisk sykdom | Dyp venetromboseForente stater, Australia, Canada, Saudi-Arabia, Brasil, Storbritannia