- ICH GCP
- Amerikanska kliniska prövningsregistret
- Klinisk prövning NCT04397510
Nebuliserat heparin för behandling av covid-19-inducerad lungskada
Nebuliserat heparin vs. placebo för behandling av covid-19-inducerad lungskada
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
COVID-19 är ett nytt coronavirus som kan orsaka allvarliga och potentiellt dödliga luftvägsinfektioner. Covid-19 har många likheter med tidigare sett koronavirus, till exempel de som orsakade Mellanöstern Respiratory Syndrome (MERS) som uppstod 2011 och det allvarliga akuta respiratoriska syndromet (SARS) 2002-2003. Baserat på tidiga rapporter kan många patienter uppvisa milda till måttliga luftvägssymtom, men cirka 20 % utvecklade allvarliga symtom. Dessa allvarliga fall utvecklade en mängd livshotande komplikationer, som akut lungskada (ALI), akut andnödsyndrom (ARDS) och chock.
En tidig undersökning av patienter med allvarliga manifestationer avslöjade höga nivåer av inflammatoriska cytokiner som interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α) och monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP) -1). Denna uppreglering av inflammatoriska cytokiner, även kallad en cytokinstorm, liknar det medfödda immunsvaret som utlösts av de tidigare coronaviruset.5,6 Den ökade produktionen av dessa cytokiner är det förväntade antivirala svaret från det medfödda immunsystemet, som utlöses av viral RNA-replikation. Viral replikation utlöser nedströms inflammatoriska signalkaskader som NF-KB och IRF3, vilket leder till ökade neutrofiler och monocytmakrofager som infiltrerar vävnaden. Även om den är effektiv mot virusinfektion, tros denna process också vara ansvarig för utvecklingen av betydande andningskomplikationer i samband med COVID-19.
ALI och ARDS är inte unika för COVID-19 och utvecklas med många virusinfektioner i luftvägarna. Flera terapeutiska strategier har utvärderats i ALI och ARDS och har visat sig vara fördelaktiga utanför den nuvarande pandemin. Heparin, en vanlig antikoagulant, har visat sig uppvisa antiinflammatoriska egenskaper i andningssystemet. En in vitro-studie av heparin i en lungcellsmodell av ALI fann att heparin signifikant hämmade NF-KB-vägen. Denna hämning ledde till minskade nivåer av IL-6 och TNF-a i humana alveolära makrofager exponerade för en E. coli lipopolysackarid för att simulera inflammatorisk ALI. Dessutom reducerade heparin signifikant IL-6, TNF-a och MCP-1 i humana alveolära typ II-cellmodeller. Inga ökningar av nekros eller apoptos observerades.
Utöver dessa immunmodulerande effekter är heparin i första hand ett antikoagulant och systemisk administrering medför en risk för blödning. På grund av detta genomfördes flera undersökningar i djurmodeller och på människor för att avgöra om administrering av heparin via nebulisering kunde dra fördel av immunmoduleringen, utan att öka risken för blödning. Nebuliserat heparin studerades i en råttmodell av ARDS och observerades att försvaga ALI genom minskning av pro-koagulerande och pro-inflammatoriska vägar. Signifikanta minskningar av IL-6 och TNF-a observerades. Dessutom observerades minskningar i uttrycket av NF-KB i de alveolära makrofagerna.
Flera kliniska undersökningar på människor med ARDS har också slutförts. I en randomiserad, placebokontrollerad studie av 60 patienter med svår ARDS randomiserades patienterna till nebuliserat heparin, streptokinas och placebo. Patienter i heparingruppen fick 10 000 enheter via nebulisator var 4:e timme och hade signifikanta förbättringar av deras ARDS dag 8. Ingen effekt på systemiska koagulationsmarkörer som APTT och INR observerades. Dessutom observerades inga större blödningar eller blodtransfusioner. En andra, randomiserad placebokontrollerad studie med 50 patienter som krävde mer än 48 timmars mekanisk ventilation genomfördes för att fastställa den möjliga nyttan av nebuliserat heparin. Patienter med ALI som fick nebuliserat heparin hade en signifikant minskning av tiden på ventilatorn jämfört med placebo. Patienter som fick heparin hade högre APTT-värden än de som fick placebo, men inga signifikanta blödningar inträffade. Denna studie använde en heparindos på 25 000 enheter var 4:e timme, vilket kan förklara skillnaden mellan laboratorieeffekterna i de två mänskliga studierna.
Heparin har visat förmågan att minska de inflammatoriska cytokiner som tros vara ansvariga för utvecklingen av ALI och ARDS i COVID-19 och det kan visa sig vara fördelaktigt i denna patientpopulation. Vid administrering via nebulisering observerades inga negativa effekter i de tidigare utförda studierna och kan ge ett säkert terapeutiskt alternativ för att förbättra resultaten för patienter med COVID-19-relaterad ALI och ARDS.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Maryland
-
Frederick, Maryland, Förenta staterna, 21701
- Frederick Health Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder ≥18 år
- Inlagd på intensiven
- Positiv COVID-19 PCR
- Mekanisk ventilation i ≤ 48 timmar
- PaO2/FiO2 ≤300
Exklusions kriterier:
- Heparinallergi
- Aktiv blödning
- Död eller avbrytande av vården förväntas av intensivist inom 24 timmar
- Blodplättar < 50 000 celler/µL
- Kliniskt signifikant koagulopati, enligt beslut av intensivisten
- O2-beroende vid baslinjen
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Experimentell: Nebuliserat heparin
Heparin 5 000 enheter/ml Dos: 25 000 enheter Frekvens: var 6:e timme Varaktighet: 10 dagar
|
Nebuliserat heparin
|
Placebo-jämförare: Placebo
0,9 % natriumklorid Dos: 5 mL Frekvens: var 6:e timme Varaktighet: 10 dagar
|
Nebuliserad 0,9 % natriumklorid
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
---|---|
Genomsnittligt dagligt förhållande mellan PaO2 och FiO2
Tidsram: 10 dagar
|
10 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
---|---|
Varaktighet för mekanisk ventilation
Tidsram: 30 dagar
|
30 dagar
|
Vårdtiden på intensivvårdsavdelningen
Tidsram: 30 dagar
|
30 dagar
|
Dödlighet
Tidsram: 30 dagar
|
30 dagar
|
Förekomst av biverkningar av läkemedel
Tidsram: 10 dagar
|
10 dagar
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 Jan 30;:
- Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. Epub 2020 Jan 30.
- Flumignan RL, Civile VT, Tinoco JDS, Pascoal PI, Areias LL, Matar CF, Tendal B, Trevisani VF, Atallah AN, Nakano LC. Anticoagulants for people hospitalised with COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Mar 4;3(3):CD013739. doi: 10.1002/14651858.CD013739.pub2.
- Flumignan RL, Tinoco JDS, Pascoal PI, Areias LL, Cossi MS, Fernandes MI, Costa IK, Souza L, Matar CF, Tendal B, Trevisani VF, Atallah AN, Nakano LC. Prophylactic anticoagulants for people hospitalised with COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 2;10(10):CD013739. doi: 10.1002/14651858.CD013739.
- Liu B, Li M, Zhou Z, Guan X, Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? J Autoimmun. 2020 Jul;111:102452. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102452. Epub 2020 Apr 10.
- Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):1-9. doi: 10.12932/AP-200220-0772.
- Mahallawi WH, Khabour OF, Zhang Q, Makhdoum HM, Suliman BA. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. Cytokine. 2018 Apr;104:8-13. doi: 10.1016/j.cyto.2018.01.025. Epub 2018 Feb 2.
- Wong CK, Lam CW, Wu AK, Ip WK, Lee NL, Chan IH, Lit LC, Hui DS, Chan MH, Chung SS, Sung JJ. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin Exp Immunol. 2004 Apr;136(1):95-103. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x.
- Perlman S, Dandekar AA. Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS. Nat Rev Immunol. 2005 Dec;5(12):917-27. doi: 10.1038/nri1732.
- Darden DB, Hawkins RB, Larson SD, Iovine NM, Prough DS, Efron PA. The Clinical Presentation and Immunology of Viral Pneumonia and Implications for Management of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Explor. 2020 Apr 29;2(4):e0109. doi: 10.1097/CCE.0000000000000109. eCollection 2020 Apr.
- Camprubi-Rimblas M, Guillamat-Prats R, Lebouvier T, Bringue J, Chimenti L, Iglesias M, Obiols C, Tijero J, Blanch L, Artigas A. Role of heparin in pulmonary cell populations in an in-vitro model of acute lung injury. Respir Res. 2017 May 10;18(1):89. doi: 10.1186/s12931-017-0572-3.
- Chimenti L, Camprubi-Rimblas M, Guillamat-Prats R, Gomez MN, Tijero J, Blanch L, Artigas A. Nebulized Heparin Attenuates Pulmonary Coagulopathy and Inflammation through Alveolar Macrophages in a Rat Model of Acute Lung Injury. Thromb Haemost. 2017 Nov;117(11):2125-2134. doi: 10.1160/TH17-05-0347. Epub 2017 Nov 30.
- Abdelaal Ahmed Mahmoud A, Mahmoud HE, Mahran MA, Khaled M. Streptokinase Versus Unfractionated Heparin Nebulization in Patients With Severe Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Randomized Controlled Trial With Observational Controls. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020 Feb;34(2):436-443. doi: 10.1053/j.jvca.2019.05.035. Epub 2019 May 27.
- Dixon B, Schultz MJ, Smith R, Fink JB, Santamaria JD, Campbell DJ. Nebulized heparin is associated with fewer days of mechanical ventilation in critically ill patients: a randomized controlled trial. Crit Care. 2010;14(5):R180. doi: 10.1186/cc9286. Epub 2010 Oct 11.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Coronavirusinfektioner
- Coronaviridae-infektioner
- Nidovirales infektioner
- RNA-virusinfektioner
- Virussjukdomar
- Infektioner
- Luftvägsinfektioner
- Luftvägssjukdomar
- Andningsstörningar
- Lunginflammation, Viral
- Lunginflammation
- Lungsjukdomar
- Bröstskador
- Covid-19
- Sår och skador
- Respiratory Distress Syndrome
- Akut lungskada
- Lungskada
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Fibrinolytiska medel
- Fibrinmodulerande medel
- Antikoagulantia
- Heparin
Andra studie-ID-nummer
- FHHep518
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Covid-19
-
Yang I. PachankisAktiv, inte rekryterandeCOVID-19 luftvägsinfektion | COVID-19 stresssyndrom | Covid-19-vaccinbiverkning | Covid-19-associerad tromboembolism | COVID-19 Post-Intensive Care Syndrome | Covid-19-associerad strokeKina
-
University of Roma La SapienzaQueen Mary University of London; Università degli studi di Roma Foro Italico och andra samarbetspartnersAvslutadPostakuta följder av covid-19 | Tillstånd efter covid-19 | Lång covid | Kroniskt covid-19 syndromItalien
-
Dr. Soetomo General HospitalIndonesia-MoH; Universitas Airlangga; Biotis Pharmaceuticals, IndonesiaRekryteringCovid-19 pandemi | Covid-19 vacciner | COVID-19 virussjukdomIndonesien
-
Erasmus Medical CenterDa Vinci Clinic; HGC RijswijkHar inte rekryterat ännuPost-COVID-19 syndrom | Lång covid | Lång Covid19 | Tillstånd efter covid-19 | Post-COVID syndrom | Tillstånd efter covid-19, ospecificerat | Tillstånd efter covidNederländerna
-
First Affiliated Hospital Xi'an Jiaotong UniversityShangluo Central Hospital; Ankang Central Hospital; Hanzhong Central Hospital och andra samarbetspartnersRekryteringCovid-19 | Post-COVID-19 syndrom | Postakut covid-19 | Akut covid-19Kina
-
Indonesia UniversityRekryteringPost-COVID-19 syndrom | Lång covid | Tillstånd efter covid-19 | Post-COVID syndrom | Lång covid-19Indonesien
-
Endourage, LLCRekryteringLång covid | Lång Covid19 | Postakut covid-19 | Long Haul COVID | Långdistans covid-19 | Postakut covid-19 syndromFörenta staterna
-
University of Witten/HerdeckeInstitut für Rehabilitationsforschung NorderneyAvslutadPost-COVID-19 syndrom | Long-COVID-19 syndromTyskland
-
Medisch Spectrum TwenteZiekenhuisgroep Twente; University of TwenteAktiv, inte rekryterande
Kliniska prövningar på Heparin
-
San Filippo Neri General HospitalUniversity of Roma La SapienzaOkändAngina, instabil | Stabil angina | Non-ST Elevation (NSTEMI) hjärtinfarktItalien
-
Regado Biosciences, Inc.AvslutadAkut kranskärlssyndrom (ACS)Förenta staterna, Kanada, Tyskland, Frankrike
-
Christine RibicMcMaster University; LEO PharmaAvslutad
-
McMaster UniversityCanadian Institutes of Health Research (CIHR); Australian and New Zealand... och andra samarbetspartnersAvslutadKritisk sjukdom | Djup ventrombosFörenta staterna, Australien, Kanada, Saudiarabien, Brasilien, Storbritannien
-
AHEPA University HospitalAvslutad
-
The Catholic University of KoreaOkänd
-
University of TennesseeOkänd
-
Azienda Ospedaliera Universitaria PoliclinicoAvslutadLungemboli
-
Robert F. JamesIndiana University School of MedicineUpphängdNeurobehavioral manifestationer | Aneurysmal subaraknoidal blödning | Vasospasm, intrakraniell | Intrakraniell aneurysm | Heparin-inducerad trombocytopeni typ IIFörenta staterna
-
The University of Texas Health Science Center at...IndragenTrombos | Antikoagulantia | Spädbarn, för tidigt föddaFörenta staterna