動脈リスクにおけるヒートショックプロテイン 70 の発現に関する演習 (HSP70)

研究の目的は、アテローム性動脈硬化性末梢動脈疾患のリスクがある個人における、適度な運動介入後の血清 HSP70 タンパク質発現レベルを測定することです。

アテローム性動脈硬化性末梢動脈疾患 (PAD) は、動脈血流の閉塞を引き起こす全身性疾患であり、世界中で罹患率と死亡率の重大な原因となっています 1。

PAD患者は、心筋梗塞、脳卒中、死亡のリスクが、病気のない患者に比べて3倍高くなります。 しかし、患者の 50% 以上は無症状です。したがって、この病気は過少診断されたままです。 2 世界中で 2 億 200 万人が PAD に罹患していると推定されており、そのうち 4,500 万人が 10 年間に冠動脈疾患または脳血管疾患により死亡します。 現在、メキシコにおける PAD の有病率は一般人口の 10% です。3 この疾患は、修正可能な危険因子（血圧、座りっぱなしのライフスタイル、ベースライン血糖、コレステロール、肥満）および不健康なライフスタイル（タバコ、運動不足、食事、心理社会的ストレス）と強く関連しており、この疾患に罹患するリスクが最大17.2倍に増加します。 4、5、6 倍 膜透過性の増加により、内皮におけるタンパク質、脂質、リポタンパク質の蓄積と修飾が起こります。 走化性単球タンパク質 1 (MCP-1)、細胞内接着分子 (ICAM-1)、血管細胞接着 (VCAM-1) などの炎症促進性分子の蓄積や、より高いニトロチロシン含有量も生成されます。 7 マクロファージは炎症反応の広がりに反応して活動し、内部に取り込まれた低密度リポタンパク質 (LDL) 受容体に結合します。

マクロファージは炎症誘発性サイトカインを分泌し、その結果、病変部位で追加の免疫細胞が動員されて活性化され、免疫応答が増幅され、成熟したアテローム性動脈硬化プラークとなる複雑で進行したプラークの発生が促進されます。8 足首腕指数 (ABI) は、この疾患の診断と重症度の評価の両方で受け入れられている非侵襲的なゴールドスタンダードです。 PAD の診断のカットオフ ポイントは、フラミンガム リスク スコアに関係なく、安静時の ABI が 0.90 未満であり、PAD の検出感度は 95% です。 9、10 血管壁の恒常性を維持するために、血管細胞は高レベルの熱ショックタンパク質 (HSP) を生成します 11。 これらのタイプのストレスタンパク質は、ストレス要因下での細胞の生存を促進する細胞保護剤です。 HSP 細胞内発現の減少は、PAD、心血管疾患、メタボリックシンドロームにも関連しており、これらは大幅に減少します。 HSP は通常、細胞内タンパク質ですが、細胞外レベルで放出されると免疫応答を発揮します。13 1998 年に Mizzen らによって確立されたように、最も熱感受性が高く誘導性の高い HSP は 70 キロダルトン (kDa) ファミリーに属します (図 1)。 細胞外 Hsp70 (eHsp70) は自然免疫を刺激し、危険信号として機能すると考えられています。 血清 Hsp70 は、一見健康な人の末梢循環で検出されており、運動などのさまざまなストレス要因に反応して増加します。 12、14

図1。 HSP70の分子構造の模式図。 Carrasco L. et al. から引用運動は、主に活性酸素種 (ROS)、体温の上昇、ホルモン、カルシウムの流入、または機械的組織の変形を通じて HSP レベルを増加させます。16 Hsp70 の濃度は、急性および長期の両方の運動を行った後に増加し、高いレベルに達しますが、その保護作用が細胞内レベルと細胞外レベルの両方で低下すると、Hsp70 濃度が低下することが示されています。 運動は、血中エンドスタチンを増加させることによってアテローム性動脈硬化に対して有益な効果を発揮します。エンドスタチンは、プラーク組織での血管新生をブロックすることによってアテローム性動脈硬化性プラークの発生を抑制します。18 筋力運動（有酸素運動）の種類の等張性収縮は、エキセントリック運動とは対照的に、Hsp70 レベルの増加につながる傾向があります。 反復的な運動では、このタンパク質の誘発された増加は維持されますが、トレーニングが進むにつれて、運動に対する他の HSP の初期反応は減少します。16 定期的な運動は、主に有益であると考えられている筋肉代謝、心血管系、および免疫調節効果の適応の長期的なプロセスを開始します。運動中、特に有酸素運動では、Hsp70 がエクソソームと関連してヒトの循環中に放出されるという証拠があります。19、 Hsp70 は、酸化ストレスの抑制を通じて炎症プロセスを直接阻害し、アポトーシスや過形成を直接減少させるだけでなく、白血球の血管外漏出や炎症性サイトカインの発現につながる接着分子の発現を減少させることが示されています。 血清 Hsp70 レベルが高いほど、アテローム性動脈硬化性内膜の肥厚が減少し、冠動脈疾患のリスクが低下します。21