Exercício de Expressão de Heat Shock Protein 70 em Risco Arterial (HSP70)

O objetivo do estudo é determinar o nível de expressão sérica da proteína HSP70 em indivíduos com risco de doença arterial periférica aterosclerótica, após intervenção de exercício moderado.

A Doença Arterial Periférica Aterosclerótica (DAP) é uma doença sistêmica que causa obstrução do fluxo sanguíneo arterial e é uma importante causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo 1.

Pacientes com DAP têm um risco três vezes maior de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte do que aqueles sem a doença. No entanto, mais de 50% dos pacientes são assintomáticos; assim a doença permanece subdiagnosticada. 2 Estima-se que 202 milhões de pessoas no mundo são acometidas pela DAP, 45 milhões delas morrem de doença coronariana ou cerebrovascular em um intervalo de dez anos. A prevalência atual de DAP no México é de 10% da população em geral.3 A doença está fortemente relacionada a fatores de risco modificáveis ​​(pressão arterial, sedentarismo, glicemia basal, colesterol e obesidade) e estilo de vida pouco saudável (tabagismo, sedentarismo, alimentação e estresse psicossocial), o que aumenta o risco de adquirir a doença em até 17,2 vezes 4, 5, 6 O aumento da permeabilidade da membrana leva ao acúmulo e modificação de proteínas, lipídios e lipoproteínas no endotélio. Também é gerado o acúmulo de moléculas pró-inflamatórias como a proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1), moléculas de adesão intracelular (ICAM-1), adesão de células vasculares (VCAM-1) e maior teor de nitrotirosina. 7 Os macrófagos são ativos em resposta à disseminação da resposta inflamatória e se ligam aos receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL) que foram internalizados.

Os macrófagos secretam citocinas pró-inflamatórias resultando no recrutamento e ativação de células imunes adicionais no local da lesão, amplificando a resposta imune e promovendo o desenvolvimento de placas complexas e avançadas que se tornam placas ateroscleróticas maduras.8 O Ankle Arm Index (ABI) é o padrão-ouro não invasivo aceito tanto para o diagnóstico quanto para avaliação da gravidade dessa doença. O ponto de corte para o diagnóstico de DAP é um ITB menor que 0,90 em repouso, independente do Framingham Risk Score, sendo 95% sensível na detecção de DAP. 9, 10 Para manter a homeostase na parede do vaso, as células vasculares produzem um alto nível de proteínas de choque térmico (HSP) 11. Esses tipos de proteínas de estresse são agentes citoprotetores que promovem a sobrevivência celular durante estressores. 12 A redução da expressão intracelular de HSP também está relacionada à DAP, doenças cardiovasculares e síndrome metabólica, onde estão bastante diminuídas. 10 HSP são normalmente proteínas intracelulares, mas quando liberadas em nível extracelular, exercem uma resposta imune.13 A HSP mais termossensível e altamente induzível pertence à família de 70 quilodaltons (kDa), conforme estabelecido por Mizzen et al., em 1998 (figura 1). Acredita-se que a Hsp70 extracelular (eHsp70) estimule a imunidade inata e aja como um sinal de perigo. A Hsp70 sérica foi detectada na circulação periférica de indivíduos aparentemente saudáveis ​​e aumenta em resposta a diferentes estressores, incluindo o exercício. 12, 14

Figura 1. Representação esquemática da estrutura molecular de HSP70. Adaptado de Carrasco L. et al. 15 O exercício aumenta os níveis de HSP principalmente por meio de espécies reativas de oxigênio (ROS), temperatura elevada, hormônios, fluxos de cálcio ou deformação mecânica do tecido.16 Foi demonstrado que a concentração de Hsp70 aumenta após a realização de exercícios agudos e de longa duração, atingindo níveis que permanecem altos, mas uma vez que sua ação protetora diminui tanto a nível intra quanto extracelular.17 O exercício exerce efeitos benéficos contra a aterosclerose ao aumentar a endostatina circulante, que inibe o desenvolvimento da placa aterosclerótica ao bloquear a angiogênese no tecido da placa.18 As contrações isotônicas do tipo de exercício resistido (aeróbico) tendem a levar a aumentos nos níveis de Hsp70, ao contrário do exercício excêntrico. Com exercícios repetitivos, um aumento induzido dessa proteína é mantido, enquanto a resposta inicial de outros HSPs ao exercício diminui à medida que o treinamento progride.16 O exercício regular inicia processos de adaptação de longo prazo do metabolismo muscular, sistema cardiovascular e efeitos imunomoduladores que são amplamente considerados benéficos; Há evidências de que durante o exercício, a Hsp70 é liberada na circulação humana em associação com exossomos, especificamente com o exercício aeróbico.19, 20 Foi demonstrado que a Hsp70 inibe diretamente os processos inflamatórios por meio da supressão do estresse oxidativo, reduz diretamente a apoptose, a hiperplasia, além de diminuir a expressão de moléculas de adesão que levam ao extravasamento de leucócitos e à manifestação de citocinas inflamatórias.16 Níveis séricos mais altos de Hsp70 estão associados a um espessamento reduzido da íntima aterosclerótica e a um menor risco de doença arterial coronariana.21