Øvelse på uttrykk for varmesjokkprotein 70 i arteriell risiko (HSP70)

Målet med studien er å bestemme nivået av serumekspresjon av HSP70-proteinet hos individer med risiko for aterosklerotisk perifer arteriell sykdom, etter en intervensjon med moderat trening.

Aterosklerotisk perifer arteriell sykdom (PAD) er en systemisk sykdom som forårsaker obstruksjon av arteriell blodstrøm og er en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden 1.

Pasienter med PAD har tre ganger større risiko for hjerteinfarkt, hjerneslag og død enn de uten sykdommen. Imidlertid er mer enn 50 % av pasientene asymptomatiske; slik at sykdommen forblir underdiagnostisert. 2 Det er anslått at 202 millioner mennesker i verden er rammet av PAD, 45 millioner av dem dør av koronar eller cerebrovaskulær sykdom i løpet av ti år. Den nåværende prevalensen av PAD i Mexico er 10 % av befolkningen generelt.3 Sykdommen er sterkt relatert til modifiserbare risikofaktorer (blodtrykk, stillesittende livsstil, baseline glykemi, kolesterol og fedme) og usunn livsstil (tobakk, fysisk inaktivitet, mat og psykososialt stress), som øker risikoen for å pådra seg sykdommen opp til 17,2. ganger 4, 5, 6 Økt membranpermeabilitet fører til akkumulering og modifikasjon av proteiner, lipider og lipoproteiner i endotelet. Akkumulering av pro-inflammatoriske molekyler som kjemotaktisk monocyttprotein 1 (MCP-1), intracellulære adhesjonsmolekyler (ICAM-1), vaskulær celleadhesjon (VCAM-1) og høyere nitro-tyrosininnhold genereres også. 7 Makrofager er aktive som respons på spredningen av den inflammatoriske responsen og binder seg til lavdensitetslipoproteinreseptorer (LDL) som har blitt internalisert.

Makrofager skiller ut pro-inflammatoriske cytokiner som resulterer i rekruttering og aktivering av ytterligere immunceller på stedet for lesjonen, forsterker immunresponsen og fremmer utviklingen av komplekse og avanserte plakk som blir modne aterosklerotiske plakk.8 Ankelarmindeksen (ABI) er den ikke-invasive gullstandarden som er akseptert for både diagnostisering og evaluering av alvorlighetsgraden av denne sykdommen. Avskjæringspunktet for diagnosen PAD er en ABI på mindre enn 0,90 i hvile, uavhengig av Framingham Risk Score, og er 95 % sensitiv ved påvisning av PAD. 9, 10 For å opprettholde homeostase på karveggen produserer vaskulære celler et høyt nivå av varmesjokkproteiner (HSP) 11. Disse typer stressproteiner er cytobeskyttende midler som fremmer celleoverlevelse under stressfaktorer. 12 Reduksjonen av HSP intracellulært uttrykk er også relatert til PAD, kardiovaskulære sykdommer og metabolsk syndrom, hvor de er sterkt redusert. 10 HSP er normalt intracellulære proteiner, men når de frigjøres på et ekstracellulært nivå, utøver de en immunrespons.13 Den mest termosensitive og svært induserbare HSP tilhører familien på 70 kilodalton (kDa), som etablert av Mizzen et al., i 1998 (figur 1). Det antas at ekstracellulær Hsp70 (eHsp70) stimulerer medfødt immunitet og fungerer som et faresignal. Serum Hsp70 er påvist i den perifere sirkulasjonen til tilsynelatende friske individer og øker som respons på ulike stressfaktorer, inkludert trening. 12, 14

Figur 1. Skjematisk representasjon av molekylstrukturen til HSP70. Tilpasset fra Carrasco L. et al. 15 Trening øker HSP-nivåene primært gjennom reaktive oksygenarter (ROS), forhøyet temperatur, hormoner, kalsiumflukser eller mekanisk vevsdeformasjon.16 Det har vist seg at konsentrasjonen av Hsp70 øker etter å ha utført både akutte og langvarige øvelser, og når nivåer som forblir høye, men når dens beskyttende virkning avtar både på intra- og ekstracellulært nivå.17 Trening utøver gunstige effekter mot aterosklerose ved å øke sirkulerende endostatin, som hemmer utviklingen av aterosklerotisk plakk ved å blokkere angiogenese i plakkvev.18 Isotoniske sammentrekninger av typen motstandstrening (aerobic) har en tendens til å føre til økninger i Hsp70-nivåer, i motsetning til eksentrisk trening. Med repeterende trening opprettholdes en indusert økning i dette proteinet, mens den første responsen til andre HSP-er på trening avtar etter hvert som treningen skrider frem.16 Regelmessig trening setter i gang langsiktige prosesser for tilpasning av muskelmetabolisme, kardiovaskulær system og immunmodulerende effekter som i stor grad anses som fordelaktige; Det er bevis på at under trening frigjøres Hsp70 til menneskelig sirkulasjon i forbindelse med eksosomer, spesielt med aerob trening.19, 20 Det er vist at Hsp70 direkte hemmer inflammatoriske prosesser gjennom undertrykkelse av oksidativt stress, reduserer direkte apoptose, hyperplasi, samt reduserer uttrykket av adhesjonsmolekyler som fører til leukocytt-ekstravasasjon og manifestasjon av inflammatoriske cytokiner.16 Høyere serumnivåer av Hsp70 er assosiert med redusert fortykkelse av aterosklerotisk intima og lavere risiko for koronarsykdom.21