Ejercicio de Expresión de Proteína de Choque Térmico 70 en Riesgo Arterial (HSP70)

El objetivo del estudio es determinar el nivel de expresión sérica de la proteína HSP70 en individuos con riesgo de enfermedad arterial periférica aterosclerótica, después de una intervención de ejercicio moderado.

La enfermedad arterial periférica aterosclerótica (EAP) es una enfermedad sistémica que causa obstrucción del flujo sanguíneo arterial y es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo 1.

Los pacientes con EAP tienen un riesgo tres veces mayor de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte que los que no padecen la enfermedad. Sin embargo, más del 50% de los pacientes son asintomáticos; por lo que la enfermedad permanece infradiagnosticada. 2 Se estima que 202 millones de personas en el mundo están afectadas por EAP, 45 millones de ellas mueren por enfermedad coronaria o cerebrovascular en un rango de diez años. La prevalencia actual de EAP en México es del 10% de la población general.3 La enfermedad está fuertemente relacionada con factores de riesgo modificables (presión arterial, sedentarismo, glucemia basal, colesterol y obesidad) y estilo de vida poco saludable (tabaco, sedentarismo, alimentación y estrés psicosocial), lo que aumenta el riesgo de adquirir la enfermedad hasta en un 17,2 veces 4, 5, 6 El aumento de la permeabilidad de la membrana conduce a la acumulación y modificación de proteínas, lípidos y lipoproteínas en el endotelio. También se genera la acumulación de moléculas proinflamatorias como la proteína monocítica quimiotáctica 1 (MCP-1), moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1), adhesión de células vasculares (VCAM-1) y mayor contenido de nitrotirosina. 7 Los macrófagos son activos en respuesta a la propagación de la respuesta inflamatoria y se unen a los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) que se habían internalizado.

Los macrófagos secretan citoquinas proinflamatorias que resultan en el reclutamiento y activación de células inmunes adicionales en el sitio de la lesión, amplificando la respuesta inmune y promoviendo el desarrollo de placas complejas y avanzadas que se convierten en placas ateroscleróticas maduras.8 El índice tobillo brazo (ABI) es el estándar de oro no invasivo aceptado tanto para el diagnóstico como para la evaluación de la gravedad de esta enfermedad. El punto de corte para el diagnóstico de EAP es un ITB inferior a 0,90 en reposo, independientemente del Framingham Risk Score, siendo una sensibilidad del 95% en la detección de EAP. 9, 10 Para mantener la homeostasis en la pared del vaso, las células vasculares producen un alto nivel de proteínas de choque térmico (HSP) 11. Estos tipos de proteínas de estrés son agentes citoprotectores que promueven la supervivencia celular durante los factores estresantes. 12 La reducción de la expresión intracelular de HSP también está relacionada con la EAP, las enfermedades cardiovasculares y el síndrome metabólico, donde se encuentran muy disminuidas. 10 Las HSP normalmente son proteínas intracelulares, pero cuando se liberan a nivel extracelular ejercen una respuesta inmune.13 La HSP más termosensible y altamente inducible pertenece a la familia de los 70 kilodalton (kDa), según lo establecido por Mizzen et al., en 1998 (figura 1). Se cree que la Hsp70 extracelular (eHsp70) estimula la inmunidad innata y actúa como señal de peligro. Se ha detectado Hsp70 sérica en la circulación periférica de individuos aparentemente sanos y aumenta en respuesta a diferentes factores estresantes, incluido el ejercicio. 12, 14

Figura 1. Representación esquemática de la estructura molecular de HSP70. Adaptado de Carrasco L. et al. 15 El ejercicio aumenta los niveles de HSP principalmente a través de especies reactivas de oxígeno (ROS), temperatura elevada, hormonas, flujos de calcio o deformación mecánica del tejido.16 Se ha demostrado que la concentración de Hsp70 aumenta tras la realización de ejercicios tanto agudos como de larga duración, alcanzando niveles que se mantienen elevados, pero una vez que su acción protectora disminuye tanto a nivel intra como extracelular17. El ejercicio ejerce efectos beneficiosos contra la aterosclerosis al aumentar la endostatina circulante, que inhibe el desarrollo de la placa aterosclerótica al bloquear la angiogénesis en el tejido de la placa.18 Las contracciones isotónicas del tipo de ejercicio de resistencia (aeróbico) tienden a provocar aumentos en los niveles de Hsp70, a diferencia del ejercicio excéntrico. Con el ejercicio repetitivo se mantiene un aumento inducido de esta proteína, mientras que la respuesta inicial de otras HSP al ejercicio disminuye a medida que avanza el entrenamiento16. El ejercicio regular inicia procesos a largo plazo de adaptación del metabolismo muscular, el sistema cardiovascular y los efectos inmunomoduladores que en gran medida se consideran beneficiosos; Existe evidencia de que durante el ejercicio, Hsp70 se libera a la circulación humana en asociación con los exosomas, específicamente con el ejercicio aeróbico.19, 20 Se ha demostrado que la Hsp70 inhibe directamente los procesos inflamatorios a través de la supresión del estrés oxidativo, reduce directamente la apoptosis, la hiperplasia, así como disminuyendo la expresión de moléculas de adhesión que conducen a la extravasación de leucocitos y la manifestación de citoquinas inflamatorias.16 Los niveles séricos más altos de Hsp70 se asocian con un menor engrosamiento de la íntima aterosclerótica y un menor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias.21