Övning på uttryck av värmechockprotein 70 i arteriell risk (HSP70)

Syftet med studien är att bestämma nivån av serumuttryck av HSP70-proteinet hos individer med risk för aterosklerotisk perifer artärsjukdom, efter en intervention av måttlig träning.

Aterosklerotisk perifer arteriell sjukdom (PAD) är en systemisk sjukdom som orsakar obstruktion av arteriellt blodflöde och är en betydande orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen 1.

Patienter med PAD har tre gånger större risk för hjärtinfarkt, stroke och död än de utan sjukdomen. Mer än 50 % av patienterna är dock asymtomatiska; så sjukdomen förblir underdiagnostiserad. 2 Det uppskattas att 202 miljoner människor i världen är drabbade av PAD, 45 miljoner av dem dör av kranskärls- eller cerebrovaskulär sjukdom inom tio år. Den nuvarande prevalensen av PAD i Mexiko är 10 % av befolkningen i allmänhet.3 Sjukdomen är starkt relaterad till modifierbara riskfaktorer (blodtryck, stillasittande livsstil, baslinjeglykemi, kolesterol och fetma) och ohälsosam livsstil (tobak, fysisk inaktivitet, mat och psykosocial stress), vilket ökar risken för att få sjukdomen upp till 17,2 gånger 4, 5, 6 Ökad membranpermeabilitet leder till ackumulering och modifiering av proteiner, lipider och lipoproteiner i endotelet. Ackumuleringen av pro-inflammatoriska molekyler såsom kemotaktiskt monocytprotein 1 (MCP-1), intracellulära adhesionsmolekyler (ICAM-1), vaskulär celladhesion (VCAM-1) och högre nitro-tyrosinhalt genereras också. 7 Makrofager är aktiva som svar på spridningen av det inflammatoriska svaret och binder till lågdensitetslipoproteinreceptorer (LDL) som hade internaliserats.

Makrofager utsöndrar pro-inflammatoriska cytokiner vilket resulterar i rekrytering och aktivering av ytterligare immunceller vid platsen för lesionen, förstärker immunsvaret och främjar utvecklingen av komplexa och avancerade plack som blir mogna aterosklerotiska plack.8 Ankle Arm Index (ABI) är den icke-invasiva guldstandarden som accepteras för både diagnos och utvärdering av svårighetsgraden av denna sjukdom. Gränspunkten för diagnosen PAD är en ABI på mindre än 0,90 i vila, oavsett Framingham Risk Score, som är 95 % känslig vid upptäckt av PAD. 9, 10 För att upprätthålla homeostas på kärlväggen producerar kärlceller en hög nivå av värmechockproteiner (HSP) 11. Dessa typer av stressproteiner är cytoprotektiva medel som främjar cellöverlevnad under stressorer. 12 Minskningen av HSP intracellulärt uttryck är också relaterat till PAD, kardiovaskulära sjukdomar och metabolt syndrom, där de är kraftigt minskade. 10 HSP är normalt intracellulära proteiner, men när de frisätts på en extracellulär nivå utövar de ett immunsvar.13 Den mest värmekänsliga och mycket inducerbara HSP tillhör familjen 70 kilodalton (kDa), som fastställdes av Mizzen et al., 1998 (figur 1). Man tror att extracellulär Hsp70 (eHsp70) stimulerar medfödd immunitet och fungerar som en farosignal. Serum Hsp70 har upptäckts i den perifera cirkulationen hos till synes friska individer och ökar som svar på olika stressorer, inklusive träning. 12, 14

Figur 1. Schematisk representation av molekylstrukturen hos HSP70. Anpassad från Carrasco L. et al. 15 Träning ökar HSP-nivåerna främst genom reaktiva syreämnen (ROS), förhöjd temperatur, hormoner, kalciumflöden eller mekanisk vävnadsdeformation.16 Det har visat sig att koncentrationen av Hsp70 ökar efter att ha utfört både akuta och långvariga övningar och når nivåer som förblir höga, men när dess skyddande verkan minskar både på intra- och extracellulär nivå.17 Träning utövar gynnsamma effekter mot åderförkalkning genom att öka cirkulerande endostatin, som hämmar utvecklingen av aterosklerotiskt plack genom att blockera angiogenes i plackvävnad.18 Isotoniska sammandragningar av typen av motståndsträning (aerob) tenderar att leda till ökningar av Hsp70-nivåer, i motsats till excentrisk träning. Med upprepad träning bibehålls en inducerad ökning av detta protein, medan den initiala responsen från andra HSP:er på träning minskar när träningen fortskrider.16 Regelbunden träning initierar långsiktiga processer för anpassning av muskelmetabolism, kardiovaskulära system och immunmodulerande effekter som till stor del anses vara fördelaktiga; Det finns bevis för att Hsp70 under träning frigörs till människans cirkulation i samband med exosomer, speciellt med aerob träning.19, 20 Det har visat sig att Hsp70 direkt hämmar inflammatoriska processer genom att undertrycka oxidativ stress, direkt minskar apoptos, hyperplasi, samt minskar uttrycket av adhesionsmolekyler som leder till leukocytextravasation och manifestationen av inflammatoriska cytokiner.16 Högre serumnivåer av Hsp70 är associerade med minskad förtjockning av den aterosklerotiska intima och en lägre risk för kranskärlssjukdom.21