Esercizio sull'espressione della proteina 70 da shock termico nel rischio arterioso (HSP70)

L'obiettivo dello studio è determinare il livello di espressione sierica della proteina HSP70 in individui a rischio di malattia arteriosa periferica aterosclerotica, dopo un intervento di esercizio fisico moderato.

L'arteriopatia periferica aterosclerotica (PAD) è una malattia sistemica che causa l'ostruzione del flusso sanguigno arterioso ed è una causa significativa di morbilità e mortalità in tutto il mondo 1.

I pazienti con PAD hanno un rischio tre volte maggiore di infarto del miocardio, ictus e morte rispetto a quelli senza la malattia. Tuttavia, oltre il 50% dei pazienti è asintomatico; quindi la malattia rimane sottodiagnosticata. 2 Si stima che 202 milioni di persone nel mondo siano affette da PAD, 45 milioni di loro muoiono per malattie coronariche o cerebrovascolari in un intervallo di dieci anni. L'attuale prevalenza di PAD in Messico è del 10% della popolazione generale.3 La malattia è fortemente correlata a fattori di rischio modificabili (pressione sanguigna, stile di vita sedentario, glicemia basale, colesterolo e obesità) e stile di vita malsano (tabacco, inattività fisica, cibo e stress psicosociale), che aumenta il rischio di contrarre la malattia fino a 17,2 volte 4, 5, 6 L'aumento della permeabilità della membrana porta all'accumulo e alla modifica di proteine, lipidi e lipoproteine ​​nell'endotelio. Viene generato anche l'accumulo di molecole pro-infiammatorie come la proteina monocitaria chemiotattica 1 (MCP-1), le molecole di adesione intracellulare (ICAM-1), l'adesione delle cellule vascolari (VCAM-1) e un contenuto più elevato di nitro-tirosina. 7 I macrofagi sono attivi in ​​risposta alla diffusione della risposta infiammatoria e si legano ai recettori delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) che si sono interiorizzati.

I macrofagi secernono citochine pro-infiammatorie con conseguente reclutamento e attivazione di ulteriori cellule immunitarie nel sito della lesione, amplificando la risposta immunitaria e promuovendo lo sviluppo di placche complesse e avanzate che diventano placche aterosclerotiche mature.8 L'Ankle Arm Index (ABI) è il gold standard non invasivo accettato sia per la diagnosi che per la valutazione della gravità di questa malattia. Il punto limite per la diagnosi di PAD è un ABI inferiore a 0,90 a riposo, indipendentemente dal Framingham Risk Score, essendo sensibile al 95% nel rilevamento di PAD. 9, 10 Per mantenere l'omeostasi sulla parete del vaso, le cellule vascolari producono un alto livello di proteine ​​da shock termico (HSP) 11. Questi tipi di proteine ​​dello stress sono agenti citoprotettivi che promuovono la sopravvivenza cellulare durante i fattori di stress. 12 La riduzione dell'espressione intracellulare delle HSP è anche correlata alla PAD, alle malattie cardiovascolari e alla sindrome metabolica, dove sono notevolmente diminuite. 10 Le HSP sono normalmente proteine ​​intracellulari, ma quando vengono rilasciate a livello extracellulare esercitano una risposta immunitaria.13 L'HSP più termosensibile e altamente inducibile appartiene alla famiglia dei 70 kilodalton (kDa), come stabilito da Mizzen et al., nel 1998 (figura 1). Si ritiene che Hsp70 extracellulare (eHsp70) stimoli l'immunità innata e agisca come segnale di pericolo. Il siero Hsp70 è stato rilevato nella circolazione periferica di individui apparentemente sani e aumenta in risposta a diversi fattori di stress, incluso l'esercizio. 12, 14

Figura 1. Rappresentazione schematica della struttura molecolare di HSP70. Adattato da Carrasco L. et al. 15 L'esercizio aumenta i livelli di HSP principalmente attraverso le specie reattive dell'ossigeno (ROS), la temperatura elevata, gli ormoni, i flussi di calcio o la deformazione meccanica dei tessuti.16 È stato dimostrato che la concentrazione di Hsp70 aumenta dopo l'esecuzione di esercizi sia acuti che prolungati, raggiungendo livelli che rimangono elevati, ma una volta che la sua azione protettiva diminuisce sia a livello intra che extracellulare.17 L'esercizio esercita effetti benefici contro l'aterosclerosi aumentando l'endostatina circolante, che inibisce lo sviluppo della placca aterosclerotica bloccando l'angiogenesi nel tessuto della placca.18 Le contrazioni isotoniche del tipo di esercizio di resistenza (aerobico) tendono a portare ad aumenti dei livelli di Hsp70, al contrario dell'esercizio eccentrico. Con l'esercizio ripetitivo, viene mantenuto un aumento indotto di questa proteina, mentre la risposta iniziale di altri HSP all'esercizio diminuisce con il progredire dell'allenamento.16 L'esercizio fisico regolare avvia processi a lungo termine di adattamento del metabolismo muscolare, del sistema cardiovascolare e degli effetti immunomodulatori che sono ampiamente considerati benefici; Ci sono prove che durante l'esercizio, Hsp70 viene rilasciato nella circolazione umana in associazione con gli esosomi, in particolare con l'esercizio aerobico.19, 20 È stato dimostrato che Hsp70 inibisce direttamente i processi infiammatori attraverso la soppressione dello stress ossidativo, riduce direttamente l'apoptosi, l'iperplasia, oltre a diminuire l'espressione delle molecole di adesione che portano allo stravaso leucocitario e alla manifestazione di citochine infiammatorie.16 Livelli sierici più elevati di Hsp70 sono associati a un ridotto ispessimento dell'intima aterosclerotica e a un minor rischio di malattia coronarica.21