Ćwiczenie dotyczące ekspresji białka szoku cieplnego 70 w ryzyku tętniczym (HSP70)

Celem pracy jest określenie poziomu ekspresji białka HSP70 w surowicy krwi u osób zagrożonych miażdżycą tętnic obwodowych, po interwencji umiarkowanego wysiłku fizycznego.

Miażdżycowa choroba tętnic obwodowych (PAD) jest chorobą ogólnoustrojową, która powoduje utrudnienie przepływu krwi tętniczej i jest istotną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie 1.

Pacjenci z PAD mają trzykrotnie większe ryzyko zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i śmierci niż osoby bez tej choroby. Jednak ponad 50% pacjentów jest bezobjawowych; więc choroba pozostaje niedodiagnozowana. 2 Szacuje się, że 202 miliony ludzi na świecie cierpi na PAD, z czego 45 milionów umiera z powodu choroby wieńcowej lub choroby naczyń mózgowych w ciągu dziesięciu lat. Obecna częstość występowania PAD w Meksyku wynosi 10% populacji ogólnej.3 Choroba jest silnie związana z modyfikowalnymi czynnikami ryzyka (ciśnienie krwi, siedzący tryb życia, wyjściowa glikemia, cholesterol i otyłość) oraz niezdrowym stylem życia (tytoń, brak aktywności fizycznej, jedzenie i stres psychospołeczny), co zwiększa ryzyko zachorowania do 17,2 razy 4, 5, 6 Zwiększona przepuszczalność błony prowadzi do akumulacji i modyfikacji białek, lipidów i lipoprotein w śródbłonku. Generowana jest również akumulacja cząsteczek prozapalnych, takich jak chemo-taktyczne białko monocytów 1 (MCP-1), cząsteczki adhezji wewnątrzkomórkowej (ICAM-1), adhezja komórek naczyniowych (VCAM-1) i wyższa zawartość nitro-tyrozyny. 7 Makrofagi są aktywne w odpowiedzi na rozprzestrzenianie się odpowiedzi zapalnej i wiążą się z receptorami lipoprotein o małej gęstości (LDL), które uległy internalizacji.

Makrofagi wydzielają cytokiny prozapalne, co powoduje rekrutację i aktywację dodatkowych komórek odpornościowych w miejscu uszkodzenia, wzmacniając odpowiedź immunologiczną i sprzyjając rozwojowi złożonych i zaawansowanych blaszek, które stają się dojrzałymi blaszkami miażdżycowymi.8 Wskaźnik Ankle Arm Index (ABI) jest nieinwazyjnym złotym standardem akceptowanym zarówno w diagnostyce, jak i ocenie ciężkości tej choroby. Punktem odcięcia dla rozpoznania PAD jest ABI mniejszy niż 0,90 w spoczynku, niezależnie od Framingham Risk Score, przy 95% czułości w wykrywaniu PAD. 9, 10 Aby utrzymać homeostazę na ścianie naczynia, komórki naczyniowe wytwarzają wysoki poziom białek szoku cieplnego (HSP) 11. Te rodzaje białek stresowych są środkami cytoochronnymi, które promują przeżycie komórek podczas stresorów. 12 Zmniejszenie wewnątrzkomórkowej ekspresji HSP jest również związane z PAD, chorobami sercowo-naczyniowymi i zespołem metabolicznym, gdzie są one znacznie zmniejszone. 10 HSP są zwykle białkami wewnątrzkomórkowymi, ale uwolnione na poziomie zewnątrzkomórkowym wywołują odpowiedź immunologiczną.13 Najbardziej termoczuły i wysoce indukowalny HSP należy do rodziny 70 kilodaltonów (kDa), jak ustalili Mizzen i wsp. w 1998 r. (ryc. 1). Uważa się, że zewnątrzkomórkowy Hsp70 (eHsp70) stymuluje wrodzoną odporność i działa jako sygnał zagrożenia. Surowica Hsp70 została wykryta w krążeniu obwodowym pozornie zdrowych osób i wzrasta w odpowiedzi na różne stresory, w tym ćwiczenia. 12, 14

Rysunek 1. Schematyczne przedstawienie struktury molekularnej HSP70. Na podstawie Carrasco L. et al. 15 Ćwiczenia zwiększają poziom HSP głównie poprzez reaktywne formy tlenu (ROS), podwyższoną temperaturę, hormony, przepływy wapnia lub mechaniczne odkształcenia tkanek.16 Wykazano, że stężenie Hsp70 zwiększa się zarówno po intensywnych, jak i długotrwałych ćwiczeniach, osiągając poziomy, które pozostają wysokie, ale gdy jego działanie ochronne spada zarówno na poziomie wewnątrz, jak i zewnątrzkomórkowym.17 Ćwiczenia wywierają korzystny wpływ na miażdżycę tętnic, zwiększając krążenie endostatyny, która hamuje rozwój blaszki miażdżycowej poprzez blokowanie angiogenezy w tkance blaszki miażdżycowej.18 Skurcze izotoniczne typu ćwiczeń oporowych (aerobowych) zwykle prowadzą do wzrostu poziomu Hsp70, w przeciwieństwie do ćwiczeń ekscentrycznych. Przy powtarzalnych ćwiczeniach indukowany wzrost tego białka jest utrzymywany, podczas gdy początkowa reakcja innych HSP na ćwiczenia zmniejsza się w miarę postępu treningu.16 Regularne ćwiczenia inicjują długotrwałe procesy adaptacji metabolizmu mięśni, układu sercowo-naczyniowego oraz efekty immunomodulacyjne, które w dużej mierze uznawane są za korzystne; Istnieją dowody na to, że podczas ćwiczeń Hsp70 jest uwalniany do ludzkiego krążenia w połączeniu z egzosomami, szczególnie podczas ćwiczeń aerobowych.19, 20 Wykazano, że Hsp70 bezpośrednio hamuje procesy zapalne poprzez tłumienie stresu oksydacyjnego, bezpośrednio zmniejsza apoptozę, hiperplazję, a także zmniejsza ekspresję cząsteczek adhezyjnych, które prowadzą do wynaczynienia leukocytów i manifestacji cytokin zapalnych.16 Wyższe poziomy Hsp70 w surowicy są związane ze zmniejszonym pogrubieniem błony wewnętrznej miażdżycy i niższym ryzykiem choroby wieńcowej.21