新型コロナウイルス感染症患者の長期免疫を誘導するための CRISPR/Cas9 改変ヒト T 細胞 (PD-1 および ACE2 ノックアウト改変 T 細胞)

T細胞の枯渇により、新型コロナウイルス感染症患者の長期的な免疫力が制限される可能性がある。 T細胞は、ウイルスや腫瘍に長時間さらされると、ウイルスや腫瘍と戦う能力を失う可能性があります。 新しいデータは、軽度の新型コロナウイルス感染症の症状を経験している人は、消耗したメモリーT細胞の分子的兆候を示しており、したがって再感染と戦う能力が低下している可能性があることを示唆している。 逆に、重度の新型コロナウイルス感染症の症状を発症した人は、再感染からよりよく保護される可能性があります。 最近の研究では、COVID-19 症例の 82.1% で循環リンパ球数が少ないことが報告されました。 慢性ウイルスの場合、継続的な PD-1 発現により T 細胞が枯渇し、感染細胞を殺す能力が損なわれることが報告されています。 新型コロナウイルス感染症患者の衰弱は、リンパ球の割合が減少しており、CD4+ および CD8+ T 細胞の割合も同様であることが特徴です。 後期活性マーカー CD25 と消耗マーカー PD-1 の高い発現率を示す T 細胞、主に CD8+ T 細胞の量が増加します。 したがって、SARS-CoV-2 は、B 細胞や T 細胞を含む獲得免疫系を改変することで変化を起こすことができます。 実験によると、PD-1の発現は、T細胞の安定性を維持する周縁寛容の誘導と維持における重要な因子として、新型コロナウイルス感染症患者のさまざまな細胞で高い割合で発現していることが判明した。 DiaoらがSARS-CoV-2患者に対して行った実験では、T細胞表面のPD-1の発現が大幅に増加していることが観察された。また、SARS-CoV-2によって引き起こされる病気の間、T細胞上のPD-1とTim-3の追加発現が病気の重症度と直接関係していることも示された。他のウイルス感染症でも増加する要因。 「T細胞枯渇」現象は、たとえばT細胞がウイルスや腫瘍にさらされなくなった場合など、比較的簡単に逆転する可能性があります。 しかし、残念なことに、慢性感染から回復した疲弊した T 細胞 (REC-TEX) は、メモリー T 細胞 (TMEM) の機能と特徴をいくらか取り戻しますが、エピジェネティックな傷跡を残しており、遺伝子発現の制御がその疲弊の歴史に「閉じ込められている」ことを示しています。 T細胞は一度枯渇すると、基本的に枯渇するように「組み込まれている」ため、再び効果的にウイルスやがんと闘えるようにするのは難しいかもしれない」とシステム薬理学部門長のジョン・ウェリー博士は述べた。トランスレーショナル・セラピューティクス、ペンシルベニア大学ペレルマン医科大学ペン免疫研究所所長。 さらに、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）はTリンパ球細胞に感染し、アポトーシスやアポトーシスマーカーを誘導する可能性があります。 リンパ球減少症は中東呼吸器症候群（MERS）の症例でも見られました。 MERS-CoVはヒト原発性Tリンパ球に直接感染し、外因性および内因性アポトーシス経路を通じてT細胞アポトーシスを誘導できますが、Tリンパ球内では複製できません。 ただし、SARS-CoV-2がT細胞にも感染してリンパ球減少症を引き起こすかどうかは不明です。 ある研究では、T細胞はその細胞表面で発現するhACE2の発現レベルが非常に低く、T細胞株はSARS-CoVと比較してSARS-CoV-2感染に対して有意に感受性が高いことが示された。 言い換えれば、これらの結果は、T リンパ球が SARS-CoV-2 感染に対してより寛容である可能性があることを示しています。 したがって、SARS-CoV-2のSタンパク質は、hACE2の発現が低い細胞に対しても強力な感染力を媒介する可能性があり、それがSARS-CoV-2の感染率が非常に高い理由を説明することになる。 ゲノム編集の最近の進歩により、CRISPR/Cas9 テクノロジーを介して T 細胞を正常に改変できるようになりました。 例えば、T細胞サイトカイン産生を増強するための転写（後）機構の関与、T細胞抗原特異性の再標的化、または抑制性受容体シグナル伝達に対してT細胞を不応性にすることにより、T細胞エフェクター機能を増強することができる。 したがって、CRISPR/Cas9を介したゲノム編集は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する長期免疫を誘導するための新たな戦略を提供する可能性がある。自己T細胞を用いた免疫療法は、ウイルス感染症やがんなどの多くの疾患に対する強力な治療選択肢となっている。 これらには、天然に存在するウイルス/腫瘍特異的 T 細胞の養子単離と移入、および遺伝子組み換えされた T リンパ球の移入が含まれます。 研究者によると、改良型抗原反応性T細胞濃縮（ARTE）アッセイを用いて、軽度の感染症患者から枯渇したウイルス反応性CD8+メモリーT細胞が分離される予定だという。 枯渇したウイルス反応性CD8+メモリーT細胞が収集され、実験室でプログラム細胞死タンパク質1(PDCD1)遺伝子とACE2遺伝子の両方がCRISPR Cas9によってノックアウトされます。 リンパ球は生体外で選択および増殖され、患者に注入されます。