動脈瘤性くも膜下出血に対するケタミン鎮静のパイロット研究 (PENDULUM)
2023年4月27日 更新者：Jenna L Leclerc MD, PhD
動脈瘤性くも膜下出血の早期に開始されたケタミン鎮静のパイロット研究：血管痙攣、遅延性脳虚血、および機能転帰への影響
動脈瘤性くも膜下出血 (aSAH) は、破裂した動脈瘤の結果として脳と脳を取り囲む組織との間の空間に出血し、高い罹患率と死亡率に関連する一種の脳卒中です。 最初の出血を生き延びた人は重病であり、機能的転帰をさらに悪化させる可能性のある多数の二次傷害の危険にさらされているため、集中治療室での長期滞在が必要です。 特に恐れられている二次障害は、脳の特定の部分への血流の欠如である遅発性脳虚血 (DCI) です。 aSAH 後に DCI がどのように発症するか、他の人では発症しないかは不明ですが、多くの人がさまざまなメカニズムを仮定しています。たとえば、1) 脳血管痙攣、脳内の血管の局所的な解剖学的狭窄であり、下流の血流が減少する可能性がある、2) 異常な電気活動、および 3) 微小血栓、または小さな血栓の形成。
最初の脳出血から数日後に起こるこれらの二次的な傷害から脳を保護できる治療法を特定することは非常に重要です. ケタミンは、全身麻酔、鎮静、および痛みを含むさまざまな適応症のために、世界中の大多数の病院で使用されている薬です. ケタミンは、脳内に存在する特定の受容体をブロックし、そうすることで、危険な化学物質の流れをブロックすることにより、aSAH 後のこれらの二次傷害に対して重要な保護的役割を果たす可能性があります。 ケタミンは、aSAH 後に次の有益な特性を提供する可能性があります。炎症性。 このプロジェクトは、動脈瘤修復後の集中治療室でのケタミン鎮静が、現在使用されている鎮静レジメンよりも優れた結果をもたらすかどうかをテストするように設計されています。
調査の概要
詳細な説明
動脈瘤性くも膜下出血 (aSAH) は、脳血管攣縮 (CV) と遅発性脳虚血 (DCI) の発症に関連付けられている、高い罹患率と死亡率に関連付けられている出血性脳卒中の壊滅的な形態です。
CV と DCI が発生することが提案されている 2 つの顕著なメカニズムには、皮質拡散脱分極 (CSD) と神経炎症が含まれます。
ケタミンは NMDA 受容体拮抗薬であり、他の適応症の中でも、全身麻酔薬、鎮静薬、鎮痛薬、抗うつ薬として広く一般的に臨床使用されています。
研究者らは、通常のプロポフォールベースの鎮静レジメンの代わりに、動脈瘤の固定後にケタミン鎮静を早期に開始すると、多因子メカニズムを介して aSAH の転帰が改善すると仮定しています。
1) 直接的な脳血管拡張、2) 進行中の CSD の発生の抑制と終結、3) 神経細胞の過興奮性とグルタミン酸媒介性興奮毒性の低減、4) 正の調節過多の神経炎症カスケード、および 5) 固有の交感神経刺激特性による昇圧剤の必要量の減少。
この研究は、aSAH後の早期ケタミン投与がCV、DCI、DCI関連の梗塞を軽減し、機能的転帰を改善するかどうかの調査を開始するための前向き無作為化単一盲検パイロットおよび実現可能性研究です。
研究の種類
介入
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～80年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- 18～80歳の男女
- -脳血管造影またはコンピューター断層撮影血管造影（CTA）によって確認された破裂した嚢状動脈瘤の診断
- 開いた脳神経外科クリッピングまたは血管内コイリングによる動脈瘤の固定
- -入院時の修正フィッシャーグレード3または4 頭蓋CTスキャン
- 定期的なケアの一環として留置される体外ドレーン
- 鎮静を必要とする人工呼吸器
- 採血後 72 時間以内に登録可能
- インフォームドコンセント
除外基準:
- 嚢状動脈瘤以外の原因によるくも膜下出血（例： 非動脈瘤性、外傷性、紡錘状または真菌性動脈瘤の破裂)
- 妊娠中または現在授乳中の乳児
- 法医学患者
- -既知の重大なベースライン神経学的欠損
- 固定および散大した瞳孔または差し迫った死の他の兆候を伴うグラスゴー昏睡スケール3
- 頭蓋内圧が 30mmHg を超えて上昇し、最初の出血から 4 時間以上持続する鎮静患者
- 全身またはCNS感染の存在
- 最初の出血後の心肺蘇生
- -脳血管造影またはCTAによって記録された、動脈瘤修復前の血管痙攣
- -大量の術中出血、血管閉塞、または破裂した動脈瘤を固定できないことを含むがこれらに限定されない外科的合併症
- 重度の冠動脈疾患（例： -狭窄を伴う閉塞性疾患 冠動脈造影上の任意の血管の> 50％）、狭心症、心筋虚血の症状または証拠、研究登録から3か月以内の心筋梗塞
- -35％未満の駆出骨折を伴う心不全または心筋症、入院時または過去6か月以内の非代償性心不全の症状または証拠
- 頻脈性不整脈（例： 症候性心室頻拍、心室細動、心房細動または急速な心室レートを伴う粗動、または上室性頻脈の病歴または証拠）
- 活動的な精神病症状、原発性精神病性障害の病歴（例： 統合失調症または統合失調感情障害）、または躁病
- -ケタミン依存または乱用の歴史
- -ケタミンまたは製剤の任意の成分に対する過敏症
- 眼圧上昇または緑内障の病歴
- -既知または疑われる肝硬変、または実験室評価における中等度から重度の肝機能障害の証拠（例： ALT および AST > 3x 正常なアルカリホスファターゼおよびガンマグルタミルトランスフェラーゼ > 2.5x の上限 正常の上限、および/またはビリルビン>1.5x 通常の上限）
- 重度の腎臓病（例： 血漿クレアチニン≧2.5mg/dL)
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ケタミン
静脈内ケタミンは、動脈瘤の固定に続いて 0.5mg/kg/h で開始され、20 分ごとに 0.2mg/kg/h ずつ、Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) の目標である 0 ～ -1 (または臨床的に示される) まで滴定可能になります。 .
ケタミンボーラスは、不十分な鎮静または画期的な興奮の必要に応じて、1時間ごとに0.5mg / kgで利用できます.
追加の 0.5 mg/kg ボーラスは、ケタミン注入を開始する前に、または臨床医の裁量で必要に応じて利用できます。
ケタミンの最大注入量は 4mg/kg/h に制限されます。
10mcg/kg/分の固定用量のプロポフォール注入を同時に投与して、ケタミンの潜在的な精神模倣副作用を最小限に抑えます。
この鎮静パラダイムは、出血後最大 10 日間、または研究参加者が鎮静を必要としなくなるまでのいずれか早い方まで継続します。
この鎮静レジメンで RASS の目標が達成されない場合は、集中治療医の裁量で追加の薬剤が使用されます。
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滴定可能なケタミン注入 + 低固定用量プロポフォール。
他の名前：
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アクティブコンパレータ：標準治療
滴定可能なプロポフォールの静脈内投与は、現在の標準治療に従って必要に応じて開始されます。これは一般に、RASS 目標 0 に対して 5～10 分ごとに 5～10 mcg/kg/分の滴定パラメータで 10～20 mcg/kg/分で注入を開始することで構成されます。 -1まで（または臨床的に示されているように）。
プロポフォール ボーラスは、不十分な鎮静または画期的な興奮の必要に応じて、15 分ごとに 10 ～ 20 mg (または臨床的に必要な場合はそれ以上の用量) で利用できます。
最大注入量は一般に 50mcg/kg/min に制限されています。
この鎮静レジメンで RASS の目標が達成されない場合は、集中治療医の裁量で追加の薬剤が使用されます。
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標準治療の滴定可能なプロポフォール注入。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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中等度および重度のレントゲン写真による脳血管痙攣（CV）の発生率
時間枠：採血後4～12日
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標準治療の繰り返しCTAまたは脳血管造影で特定され、中等度および重度は、それぞれ血管径の33〜66％および66％以上の減少として定義されます。
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採血後4～12日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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リンデガード比 (LR)
時間枠：採血後4～12日
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ルーチンの毎日の経頭蓋ドップラー モニタリングでの LR の変化。
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採血後4～12日
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遅発性脳虚血（DCI）の発生率
時間枠：採血後4～12日
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急性の精神状態の変化および/または他の原因 (例:
代謝、水頭症、発熱、感染症、発作など）、高血圧治療または抗血管痙攣療法（例：
動脈内ベラパミル、バルーン血管形成術）、および/または外科的合併症のない虚血を示す脳画像。
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採血後4～12日
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CV/DCI関連梗塞の発生率
時間枠：採血後4～14日
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標準的なケアのフォローアップ画像スキャンで特定されます (例:
CT または MRI) 中等度から重度の X 線血管痙攣または DCI (上記で定義) が存在し、外科的合併症がない場合。
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採血後4～14日
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機能的転帰
時間枠：退院 (出血後平均 14 ～ 21 日)、および出血後 3 か月と 6 か月
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修正ランキン スケール (mRS) によって識別され、死亡率 (すなわち
全死因死亡およびaSAHまたはその合併症に直接起因する死亡)。
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退院 (出血後平均 14 ～ 21 日)、および出血後 3 か月と 6 か月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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昇圧剤の要件
時間枠：採血後12日以内
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誘発高血圧療法に必要な昇圧剤の投与量の変更。
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採血後12日以内
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急性腎障害の発生率
時間枠：採血後12日以内
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0.3mg/dL 以上の血清クレアチニンの絶対増加、50% 以上のクレアチニンの増加、または 6 時間以上の尿量の減少が 0.5ml/kg/h 未満であると定義されます。
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採血後12日以内
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中等度から重度の薬物誘発性肝障害の発生率
時間枠：採血後14日以内
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有害事象の共通毒性基準、バージョン 4.0: CTCAEv4.03 と呼ばれる、国立衛生研究所の国立がん研究所のがん治療評価プログラムに基づいて定義されています。
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採血後14日以内
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生理学的パラメータ: 心拍数
時間枠：採血後3～10日
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1分間に30拍以上の心拍数の変化と定義されます。
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採血後3～10日
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生理学的パラメータ: 血圧
時間枠：採血後3～10日
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誘発性高血圧治療がなく、ケタミン投与の結果として感じられる 200mmHg を超える血圧の変化として定義されます。
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採血後3～10日
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生理学的パラメータ: 頭蓋内圧
時間枠：採血後3～10日
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5mmHg の ICP の変化として定義されます。
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採血後3～10日
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生理学的パラメータ: 脳灌流圧
時間枠：採血後3～10日
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ケタミン投与による脳灌流圧の統計的に有意な変化として定義されます。
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採血後3～10日
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- 主任研究者：Jenna L Leclerc, MD, PhD、Oregon Health and Science University
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Sakowitz OW, Kiening KL, Krajewski KL, Sarrafzadeh AS, Fabricius M, Strong AJ, Unterberg AW, Dreier JP. Preliminary evidence that ketamine inhibits spreading depolarizations in acute human brain injury. Stroke. 2009 Aug;40(8):e519-22. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.549303. Epub 2009 Jun 11.
- Hertle DN, Dreier JP, Woitzik J, Hartings JA, Bullock R, Okonkwo DO, Shutter LA, Vidgeon S, Strong AJ, Kowoll C, Dohmen C, Diedler J, Veltkamp R, Bruckner T, Unterberg AW, Sakowitz OW; Cooperative Study of Brain Injury Depolarizations (COSBID). Effect of analgesics and sedatives on the occurrence of spreading depolarizations accompanying acute brain injury. Brain. 2012 Aug;135(Pt 8):2390-8. doi: 10.1093/brain/aws152. Epub 2012 Jun 19.
- Schiefecker AJ, Beer R, Pfausler B, Lackner P, Broessner G, Unterberger I, Sohm F, Mulino M, Thome C, Humpel C, Schmutzhard E, Helbok R. Clusters of cortical spreading depolarizations in a patient with intracerebral hemorrhage: a multimodal neuromonitoring study. Neurocrit Care. 2015 Apr;22(2):293-8. doi: 10.1007/s12028-014-0050-4.
- Carlson AP, Abbas M, Alunday RL, Qeadan F, Shuttleworth CW. Spreading depolarization in acute brain injury inhibited by ketamine: a prospective, randomized, multiple crossover trial. J Neurosurg. 2018 May 25:1-7. doi: 10.3171/2017.12.JNS171665. Online ahead of print.
- Groetzinger LM, Rivosecchi RM, Bain W, Bahr M, Chin K, McVerry BJ, Barbash I. Ketamine Infusion for Adjunct Sedation in Mechanically Ventilated Adults. Pharmacotherapy. 2018 Feb;38(2):181-188. doi: 10.1002/phar.2065. Epub 2018 Jan 10.
- Santos E, Olivares-Rivera A, Major S, Sanchez-Porras R, Uhlmann L, Kunzmann K, Zerelles R, Kentar M, Kola V, Aguilera AH, Herrera MG, Lemale CL, Woitzik J, Hartings JA, Sakowitz OW, Unterberg AW, Dreier JP. Lasting s-ketamine block of spreading depolarizations in subarachnoid hemorrhage: a retrospective cohort study. Crit Care. 2019 Dec 30;23(1):427. doi: 10.1186/s13054-019-2711-3.
- Wanchoo S, Khazanehdari S, Patel A, Lin A, Rebeiz T, DeMatteo C, Ullman J, Ledoux D. Ketamine for empiric treatment of cortical spreading depolarization after subdural hematoma evacuation. Clin Neurol Neurosurg. 2021 Jan;200:106318. doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106318. Epub 2020 Oct 17.
- Von der Brelie C, Seifert M, Rot S, Tittel A, Sanft C, Meier U, Lemcke J. Sedation of Patients with Acute Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage with Ketamine Is Safe and Might Influence the Occurrence of Cerebral Infarctions Associated with Delayed Cerebral Ischemia. World Neurosurg. 2017 Jan;97:374-382. doi: 10.1016/j.wneu.2016.09.121. Epub 2016 Oct 11.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2023年4月27日
一次修了 (実際)
2023年4月27日
研究の完了 (実際)
2023年4月27日
試験登録日
最初に提出
2021年8月20日
QC基準を満たした最初の提出物
2021年8月26日
最初の投稿 (実際)
2021年9月2日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2023年5月1日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2023年4月27日
最終確認日
2023年4月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 00022844
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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