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Studio pilota sulla sedazione con ketamina per emorragia subaracnoidea aneurismatica (PENDULUM)

27 aprile 2023 aggiornato da: Jenna L Leclerc MD, PhD

Uno studio pilota sulla sedazione con ketamina avviato precocemente dopo l'emorragia subaracnoidea aneurismatica: effetto su vasospasmo, ischemia cerebrale ritardata ed esiti funzionali

L'emorragia subaracnoidea aneurismatica (ASAH) sta sanguinando nello spazio tra il cervello e i tessuti che circondano il cervello a causa di un aneurisma rotto ed è un tipo di ictus associato ad alta morbilità e mortalità. Quelli che sopravvivono all'emorragia iniziale sono gravemente malati e richiedono soggiorni prolungati in unità di terapia intensiva poiché sono a rischio di una moltitudine di insulti secondari che possono ulteriormente peggiorare gli esiti funzionali. Un insulto secondario particolarmente temuto è l'ischemia cerebrale ritardata (DCI), che è una mancanza di flusso sanguigno in una particolare porzione del cervello che può provocare un ictus ischemico e produrre profondi deficit neurologici. Non è noto come si sviluppi la PDD in alcune persone dopo l'ASAH e non in altre, ma molti hanno ipotizzato vari meccanismi come 1) vasospasmo cerebrale, un restringimento anatomico focale dei vasi sanguigni nel cervello che potrebbe ridurre il flusso sanguigno a valle, 2) attività elettrica anomala e 3) microtrombi, o la formazione di piccoli coaguli di sangue.

È di vitale importanza identificare una terapia che possa proteggere il cervello da questi insulti secondari che si verificano giorni dopo l'emorragia cerebrale iniziale. La ketamina è un farmaco utilizzato nella maggior parte degli ospedali di tutto il mondo per varie indicazioni, tra cui anestesia generale, sedazione e dolore. La ketamina blocca uno specifico recettore presente nel cervello e così facendo potrebbe svolgere un ruolo protettivo fondamentale contro questi insulti secondari dopo l'aSAH bloccando il flusso di sostanze chimiche pericolose. La ketamina può fornire le seguenti proprietà benefiche dopo l'ASAH: 1) controllo del dolore, 2) prevenzione delle convulsioni, 3) supporto della pressione sanguigna, 4) dilatazione dei vasi sanguigni cerebrali, 5) sedazione, 6) antidepressivo e 7) anti- infiammatorio. Questo progetto è progettato per verificare se la sedazione con ketamina nell'unità di terapia intensiva dopo la riparazione dell'aneurisma fornisce risultati migliori rispetto al regime di sedazione attualmente utilizzato.

Panoramica dello studio

Stato

Ritirato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'emorragia subaracnoidea aneurismatica (ASAH) è una forma devastante di ictus emorragico associata ad elevata morbilità e mortalità, che è stata collegata allo sviluppo di vasospasmo cerebrale (CV) e ischemia cerebrale ritardata (MDD). Due meccanismi importanti attraverso i quali è stato proposto che si verifichino CV e DCI includono le depolarizzazioni a diffusione corticale (CSD) e la neuroinfiammazione. La ketamina è un antagonista del recettore NMDA che è di uso clinico diffuso e comune come anestetico generale, sedativo, analgesico e antidepressivo, tra le altre indicazioni. I ricercatori ipotizzano che l'inizio precoce della sedazione con ketamina dopo il fissaggio dell'aneurisma al posto del consueto regime di sedazione a base di propofol migliorerà i risultati dell'ASAH attraverso un meccanismo multifattoriale. Esistono molti meccanismi potenziali mediante i quali la ketamina potrebbe essere utile dopo l'aSAH, inclusi ma non limitati a: 1) cerebrovasodilatazione diretta, 2) inibizione dello sviluppo e cessazione delle CSD in corso, 3) riduzione dell'ipereccitabilità neuronale e dell'eccitotossicità mediata dal glutammato, 4) modulazione positiva una pletora di cascate neuroinfiammatorie e 5) ridotto fabbisogno di vasopressori a causa delle proprietà simpaticomimetiche intrinseche. Questo studio è uno studio pilota prospettico randomizzato in singolo cieco e di fattibilità per iniziare a indagare se la somministrazione precoce di ketamina dopo aSAH attenua CV, DCI, infarti associati a DCI e migliora i risultati funzionali.

Tipo di studio

Interventistico

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 80 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Maschio o femmina dai 18 agli 80 anni
  2. Diagnosi di aneurisma sacciforme rotto confermata dall'angiografia cerebrale o dall'angiografia con tomografia computerizzata (CTA)
  3. Fissaggio dell'aneurisma tramite ritaglio neurochirurgico aperto o avvolgimento endovascolare
  4. Fisher modificato di grado 3 o 4 all'ammissione con tomografia computerizzata craniale
  5. Drenaggio ventricolare esterno posizionato come parte delle cure di routine
  6. Ventilazione meccanica che richiede sedazione
  7. Possibilità di iscriversi entro 72 ore dall'emorragia
  8. Consenso informato

Criteri di esclusione:

  1. Emorragia subaracnoidea dovuta a cause diverse da un aneurisma sacculare (ad es. non aneurismatico, traumatico, rottura di aneurisma fusiforme o micotico)
  2. Gravidanza o allattamento al seno di un neonato
  3. Paziente forense
  4. Deficit neurologico significativo al basale noto
  5. Coma di Glasgow scala 3 con pupille fisse e dilatate o altri segni di morte imminente
  6. Aumento della pressione intracranica > 30 mmHg nei pazienti sedati che durano > 4 ore in qualsiasi momento dall'emorragia iniziale
  7. Presenza di infezione sistemica o del SNC
  8. Rianimazione cardiopolmonare dopo l'emorragia iniziale
  9. Vasospasmo angiografico prima della riparazione dell'aneurisma, come documentato da angiografia cerebrale o CTA
  10. Complicanza chirurgica inclusa ma non limitata a massiccia emorragia intraoperatoria, occlusione vascolare o incapacità di fissare l'aneurisma rotto
  11. Malattia coronarica grave (ad es. malattia ostruttiva con stenosi >50% di qualsiasi vaso all'angiografia coronarica), angina, sintomi o evidenza di ischemia miocardica, infarto del miocardio entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio
  12. Insufficienza cardiaca o cardiomiopatia con frattura da eiezione <35%, sintomi o evidenza di insufficienza cardiaca scompensata al momento del ricovero o nei 6 mesi precedenti
  13. Tachiaritmia (ad es. anamnesi o evidenza di qualsiasi tachicardia ventricolare sintomatica, fibrillazione ventricolare, fibrillazione atriale o flutter con frequenza ventricolare rapida o qualsiasi tachicardia sopraventricolare)
  14. Sintomi psicotici attivi, anamnesi di disturbo psicotico primario (per es. schizofrenia o disturbo schizoaffettivo), o mania
  15. Storia di dipendenza o abuso di ketamina
  16. Ipersensibilità alla ketamina o a qualsiasi componente della formulazione
  17. Aumento della pressione intraoculare o anamnesi di glaucoma
  18. Cirrosi nota o sospetta o evidenza di disfunzione epatica da moderata a grave alla valutazione di laboratorio (ad es. ALT e AST>3 volte il limite superiore del normale, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transferasi>2,5 volte limite superiore della norma e/o bilirubina > 1,5x limite superiore del normale)
  19. Malattia renale grave (ad es. creatinina plasmatica ≥2,5 mg/dL)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Prevenzione
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Ketamina
La ketamina per via endovenosa verrà iniziata dopo il fissaggio dell'aneurisma a 0,5 mg/kg/h e sarà titolabile di 0,2 mg/kg/h ogni 20 minuti fino a un obiettivo RASS (Richmond Agitation Sedation Scale) da 0 a -1 (o come altrimenti indicato clinicamente) . I boli di ketamina saranno disponibili a 0,5 mg/kg ogni 1 ora, se necessario per una sedazione inadeguata o un'agitazione violenta. Un ulteriore bolo di 0,5 mg/kg può essere utilizzato prima di iniziare l'infusione di ketamina o secondo necessità a discrezione del medico. La dose massima di infusione di ketamina sarà limitata a 4 mg/kg/h. Verrà somministrata simultaneamente un'infusione di propofol a dose fissa di 10 mcg/kg/min per ridurre al minimo i potenziali effetti collaterali psicomimetici della ketamina. Questo paradigma di sedazione continuerà fino a 10 giorni dopo il sanguinamento o fino a quando il partecipante allo studio non avrà più bisogno di sedazione, a seconda di quale evento si verifichi prima. Se l'obiettivo RASS non viene raggiunto con questo regime di sedazione, agenti aggiuntivi saranno a discrezione dell'intensivista.
Droga: Cloridrato di ketamina
Infusione di ketamina titolabile + propofol a bassa dose fissa.
Altri nomi:
  • Ketalar
Comparatore attivo: Standard di sicurezza
Il propofol titolabile per via endovenosa verrà avviato secondo necessità secondo l'attuale standard di cura, che generalmente consiste nell'iniziare l'infusione a 10-20 mcg/kg/min con parametri di titolazione di 5-10 mcg/kg/min ogni 5-10 minuti per un obiettivo RASS di 0 a -1 (o come altrimenti clinicamente indicato). I boli di propofol sono disponibili a 10-20 mg (o dosaggi più elevati se clinicamente richiesti) ogni 15 minuti, se necessario per una sedazione inadeguata o un'agitazione violenta. La dose massima di infusione è generalmente limitata a 50 mcg/kg/min. Se l'obiettivo RASS non viene raggiunto con questo regime di sedazione, agenti aggiuntivi saranno a discrezione dell'intensivista.
Droga: Propofol
Infusione di propofol titolabile standard di cura.
Altri nomi:
  • Diprivan

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di vasospasmo cerebrale (CV) radiografico moderato e grave
Lasso di tempo: Giorni 4-12 post-sanguinamento
Identificato sullo standard di cura ripetere CTA o angiografia cerebrale dove moderato e grave sono definiti rispettivamente come riduzione del 33-66% e> 66% del diametro del vaso.
Giorni 4-12 post-sanguinamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Rapporto di Lindegaard (LR)
Lasso di tempo: Giorni 4-12 post-sanguinamento
Un cambiamento negli LR sul monitoraggio Doppler transcranico quotidiano di routine.
Giorni 4-12 post-sanguinamento
Incidenza di ischemia cerebrale ritardata (MDD)
Lasso di tempo: Giorni 4-12 post-sanguinamento
Definito come cambiamento acuto dello stato mentale e/o nuovi deficit neurologici che non erano presenti in precedenza dopo aver escluso per altre cause (ad es. metabolica, idrocefalo, febbre, infezione, convulsioni) con miglioramento clinico dopo l'inizio della terapia ipertensiva o della terapia anti-vasospasmo (ad es. verapamil intra-arterioso, angioplastica con palloncino) e/o imaging cerebrale che dimostri ischemia in assenza di complicanze chirurgiche.
Giorni 4-12 post-sanguinamento
Incidenza di infarto correlato a CV/MDD
Lasso di tempo: Giorni 4-14 post-sanguinamento
Identificato su scansioni di imaging di follow-up standard di cura (ad es. TC o RM) in presenza di vasospasmo radiografico moderato-severo o MDD (come definito sopra) e in assenza di complicanze chirurgiche.
Giorni 4-14 post-sanguinamento
Risultati funzionali
Lasso di tempo: Dimissione dall'ospedale (in media 14-21 giorni dopo il sanguinamento) e 3 e 6 mesi dopo il sanguinamento
Identificato dalla scala Rankin modificata (mRS) e include la mortalità (es. mortalità per tutte le cause e quella direttamente derivante da aSAH o sue complicanze).
Dimissione dall'ospedale (in media 14-21 giorni dopo il sanguinamento) e 3 e 6 mesi dopo il sanguinamento

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Requisiti vasopressori
Lasso di tempo: Entro 12 giorni dopo il sanguinamento
Modifica del dosaggio del vasopressore richiesto per la terapia ipertensiva indotta.
Entro 12 giorni dopo il sanguinamento
Incidenza di danno renale acuto
Lasso di tempo: Entro 12 giorni dopo il sanguinamento
Definito come aumento assoluto della creatinina sierica maggiore o uguale a 0,3 mg/dL, aumento della creatinina maggiore o uguale al 50% o riduzione della produzione di urina inferiore a 0,5 ml/kg/h per più di 6 ore.
Entro 12 giorni dopo il sanguinamento
Incidenza di danno epatico indotto da farmaci da moderato a grave
Lasso di tempo: Entro 14 giorni dopo il sanguinamento
Definito sulla base del programma di valutazione della terapia del cancro del National Cancer Institute dei National Institutes of Health, denominato Common Toxicity Criteria for Adverse Events, versione 4.0: CTCAEv4.03.
Entro 14 giorni dopo il sanguinamento
Parametri fisiologici: frequenza cardiaca
Lasso di tempo: Giorni 3-10 post-sanguinamento
Definito come variazione della frequenza cardiaca superiore a 30 battiti al minuto.
Giorni 3-10 post-sanguinamento
Parametri fisiologici: pressione arteriosa
Lasso di tempo: Giorni 3-10 post-sanguinamento
Definito come variazione della pressione arteriosa a oltre 200 mmHg in assenza di terapia ipertensiva indotta e percepita come conseguenza della somministrazione di ketamina.
Giorni 3-10 post-sanguinamento
Parametri fisiologici: pressione intracranica
Lasso di tempo: Giorni 3-10 post-sanguinamento
Definito come variazione dell'ICP di 5 mmHg.
Giorni 3-10 post-sanguinamento
Parametri fisiologici: pressione di perfusione cerebrale
Lasso di tempo: Giorni 3-10 post-sanguinamento
Definito come un cambiamento statisticamente significativo nella pressione di perfusione cerebrale con la somministrazione di ketamina.
Giorni 3-10 post-sanguinamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Jenna L Leclerc MD, PhD

Investigatori

  • Investigatore principale: Jenna L Leclerc, MD, PhD, Oregon Health and Science University

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

27 aprile 2023

Completamento primario (Effettivo)

27 aprile 2023

Completamento dello studio (Effettivo)

27 aprile 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

20 agosto 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

26 agosto 2021

Primo Inserito (Effettivo)

2 settembre 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

1 maggio 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

27 aprile 2023

Ultimo verificato

1 aprile 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 00022844

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

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Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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