Estudo Piloto de Sedação com Cetamina para Hemorragia Subaracnóidea Aneurismática (PENDULUM)
27 de abril de 2023 atualizado por: Jenna L Leclerc MD, PhD
Um estudo piloto de sedação com cetamina iniciada logo após hemorragia subaracnóidea aneurismática: efeito sobre vasoespasmo, isquemia cerebral tardia e resultados funcionais
A hemorragia subaracnóidea aneurismática (aSAH) é o sangramento no espaço entre o cérebro e os tecidos que o envolvem como resultado de um aneurisma rompido e é um tipo de acidente vascular cerebral associado a alta morbidade e mortalidade. Aqueles que sobrevivem ao sangramento inicial ficam gravemente doentes e requerem estadias prolongadas na unidade de terapia intensiva, pois correm o risco de sofrer uma série de insultos secundários que podem piorar ainda mais os resultados funcionais. Um insulto secundário especialmente temido é a isquemia cerebral tardia (DCI), que é a falta de fluxo sanguíneo para uma parte específica do cérebro que pode resultar em um acidente vascular cerebral isquêmico e produzir déficits neurológicos profundos. Desconhece-se como a DCI se desenvolve em algumas pessoas após uma SAH e não em outras, mas muitos levantaram a hipótese de vários mecanismos, como 1) vasoespasmo cerebral, um estreitamento anatômico focal dos vasos sanguíneos no cérebro que pode diminuir o fluxo sanguíneo a jusante, 2) atividade elétrica anormal , e 3) microtrombos, ou a formação de pequenos coágulos sanguíneos.
É de vital importância identificar uma terapia que possa proteger o cérebro desses insultos secundários que acontecem dias após o sangramento cerebral inicial. A cetamina é uma droga usada na maioria dos hospitais em todo o mundo para várias indicações, incluindo anestesia geral, sedação e dor. A cetamina bloqueia um receptor específico que está presente no cérebro e, ao fazê-lo, pode desempenhar um papel protetor crítico contra esses insultos secundários após a SAH, bloqueando o fluxo de produtos químicos perigosos. A cetamina pode fornecer as seguintes propriedades benéficas após aSAH: 1) controle da dor, 2) prevenção de convulsões, 3) suporte da pressão arterial, 4) dilatação dos vasos sanguíneos cerebrais, 5) sedação, 6) antidepressivo e 7) anti- inflamatório. Este projeto foi desenvolvido para testar se a sedação com cetamina na unidade de terapia intensiva após o reparo do aneurisma fornece melhores resultados do que o regime de sedação usado atualmente.
Visão geral do estudo
Status
Retirado
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAHa) é uma forma devastadora de AVC hemorrágico associada a alta morbidade e mortalidade, que tem sido associada ao desenvolvimento de vasoespasmo cerebral (CV) e isquemia cerebral tardia (DCI).
Dois mecanismos proeminentes pelos quais CV e DCI foram propostos incluem despolarizações corticais espalhadas (CSDs) e neuroinflamação.
A cetamina é um antagonista do receptor NMDA de uso clínico generalizado e comum como anestésico geral, sedativo, analgésico e antidepressivo, entre outras indicações.
Os investigadores levantam a hipótese de que o início precoce da sedação com cetamina após a fixação do aneurisma, em vez do esquema usual de sedação à base de propofol, melhorará os resultados da SAH por meio de um mecanismo multifatorial.
Existem muitos mecanismos potenciais pelos quais a cetamina pode ser benéfica após uma SAH, incluindo, mas não limitado a: 1) cerebrovasodilatação direta, 2) inibindo o desenvolvimento e terminando CSDs em andamento, 3) reduzindo a hiperexcitabilidade neuronal e a excitotoxicidade mediada por glutamato, 4) modulando positivamente uma pletora de cascatas neuroinflamatórias e 5) necessidade reduzida de vasopressores devido às propriedades simpatomiméticas intrínsecas.
Este estudo é um estudo prospectivo randomizado simples-cego piloto e estudo de viabilidade para começar a investigar se a administração precoce de cetamina após aSAH atenua CV, DCI, infartos associados a DCI e melhora os resultados funcionais.
Tipo de estudo
Intervencional
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 80 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Masculino ou feminino de 18 a 80 anos
- Diagnóstico de aneurisma sacular roto confirmado por angiografia cerebral ou angiotomografia computadorizada (ATC)
- Fixação de aneurisma via clipagem neurocirúrgica aberta ou enrolamento endovascular
- Fischer modificado grau 3 ou 4 na tomografia computadorizada craniana de admissão
- Dreno ventricular externo colocado como parte dos cuidados de rotina
- Ventilação mecânica requer sedação
- Capacidade de se inscrever dentro de 72h após o sangramento
- Consentimento informado
Critério de exclusão:
- Hemorragia subaracnóidea devido a outras causas que não um aneurisma sacular (p. não aneurismática, traumática, ruptura de aneurisma fusiforme ou micótico)
- Gravidez ou atualmente amamentando um bebê
- paciente forense
- Déficit neurológico basal significativo conhecido
- Escala de coma de Glasgow 3 com pupilas fixas e dilatadas ou outros sinais de morte iminente
- Aumento da pressão intracraniana > 30 mmHg em pacientes sedados com duração > 4 horas a qualquer momento desde o sangramento inicial
- Presença de infecção sistêmica ou do SNC
- Ressuscitação cardiopulmonar após o sangramento inicial
- Vasoespasmo angiográfico antes do reparo do aneurisma, conforme documentado por angiografia cerebral ou CTA
- Complicação cirúrgica, incluindo, entre outros, hemorragia intraoperatória maciça, oclusão vascular ou incapacidade de proteger o aneurisma rompido
- Doença arterial coronariana grave (por exemplo, doença obstrutiva com estenose >50% de qualquer vaso na angiografia coronária), angina, sintomas ou evidência de isquemia miocárdica, infarto do miocárdio dentro de 3 meses da inscrição no estudo
- Insuficiência cardíaca ou cardiomiopatia com fratura de ejeção <35%, sintomas ou evidência de insuficiência cardíaca descompensada na admissão ou nos últimos 6 meses
- Taquiarritmia (por ex. história ou evidência de qualquer taquicardia ventricular sintomática, fibrilação ventricular, fibrilação atrial ou flutter com frequência ventricular rápida ou qualquer taquicardia supraventricular)
- Sintomas psicóticos ativos, história de transtorno psicótico primário (p. esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo) ou mania
- Histórico de dependência ou abuso de cetamina
- Hipersensibilidade à cetamina ou a qualquer componente da formulação
- Aumento da pressão intraocular ou história de glaucoma
- Cirrose conhecida ou suspeita ou evidência de disfunção hepática moderada a grave na avaliação laboratorial (p. ALT e AST>3x limite superior do normal, fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase>2,5x limite superior do normal e/ou bilirrubina >1,5x limite superior do normal)
- Doença renal grave (por ex. creatinina plasmática ≥2,5 mg/dL)
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Cetamina
A cetamina intravenosa será iniciada após a fixação do aneurisma a 0,5 mg/kg/h e será titulável em 0,2 mg/kg/h a cada 20 minutos para uma meta da Escala de Sedação de Agitação de Richmond (RASS) de 0 a -1 (ou conforme indicado clinicamente) .
Bolus de cetamina estarão disponíveis a 0,5 mg/kg a cada 1 hora, conforme necessário para sedação inadequada ou agitação disruptiva.
Um bolus adicional de 0,5 mg/kg pode ser utilizado antes de iniciar a infusão de cetamina ou conforme necessário, a critério do médico.
A dose máxima de infusão de cetamina será limitada a 4mg/kg/h.
Uma infusão de dose fixa de propofol a 10mcg/kg/min será administrada simultaneamente para minimizar os potenciais efeitos colaterais psicomiméticos da cetamina.
Esse paradigma de sedação continuará por até 10 dias após o sangramento ou até que o participante do estudo não precise mais de sedação, o que ocorrer primeiro.
Se o objetivo do RASS não for alcançado com este regime de sedação, agentes adicionais ficarão a critério do intensivista.
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Infusão titulável de cetamina + baixa dose fixa de propofol.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Padrão de atendimento
O propofol titulável intravenoso será iniciado conforme necessário pelo padrão atual de tratamento, que geralmente consiste em iniciar a infusão em 10-20mcg/kg/min com parâmetros de titulação de 5-10mcg/kg/min a cada 5-10min para uma meta de RASS de 0 para -1 (ou conforme clinicamente indicado).
Bolus de propofol estão disponíveis em 10-20 mg (ou doses mais altas, se clinicamente necessário) a cada 15 minutos, conforme necessário para sedação inadequada ou agitação irruptiva.
A dose máxima de infusão é geralmente limitada a 50mcg/kg/min.
Se o objetivo do RASS não for alcançado com este regime de sedação, agentes adicionais ficarão a critério do intensivista.
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Padrão de infusão titulável de propofol.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de vasoespasmo cerebral (CV) radiográfico moderado e grave
Prazo: Dias 4-12 pós-sangramento
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Identificado na repetição de CTA padrão de cuidados ou angiografia cerebral, onde moderado e grave são definidos como redução de 33-66% e >66% no diâmetro do vaso, respectivamente.
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Dias 4-12 pós-sangramento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Razão de Lindegaard (LR)
Prazo: Dias 4-12 pós-sangramento
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Uma mudança nos LRs no monitoramento Doppler transcraniano diário de rotina.
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Dias 4-12 pós-sangramento
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Incidência de isquemia cerebral tardia (DCI)
Prazo: Dias 4-12 pós-sangramento
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Definido como alteração aguda do estado mental e/ou novos déficits neurológicos que não estavam previamente presentes após a exclusão por outras causas (por exemplo,
metabólica, hidrocefalia, febre, infecção, convulsão) com melhora clínica após o início da terapia hipertensiva ou terapia anti-vasospasmo (por exemplo,
verapamil intra-arterial, angioplastia com balão) e/ou imagem cerebral demonstrando isquemia na ausência de complicação cirúrgica.
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Dias 4-12 pós-sangramento
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Incidência de infarto relacionado a CV/DCI
Prazo: Dias 4-14 pós-sangramento
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Identificado em exames de imagem de acompanhamento padrão de atendimento (por exemplo,
CT ou MRI) na presença de vasoespasmo radiográfico moderado a grave ou DCI (conforme definido acima) e na ausência de complicação cirúrgica.
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Dias 4-14 pós-sangramento
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Resultados funcionais
Prazo: Alta hospitalar (em média dias 14-21 pós-sangramento) e 3 e 6 meses pós-sangramento
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Identificado pela escala de Rankin modificada (mRS) e inclui mortalidade (ou seja,
mortalidade por todas as causas e diretamente decorrente de HSA ou suas complicações).
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Alta hospitalar (em média dias 14-21 pós-sangramento) e 3 e 6 meses pós-sangramento
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Requisitos de vasopressores
Prazo: Dentro de 12 dias pós-sangramento
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Mudança na dosagem de vasopressor necessária para terapia hipertensiva induzida.
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Dentro de 12 dias pós-sangramento
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Incidência de lesão renal aguda
Prazo: Dentro de 12 dias pós-sangramento
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Definido como um aumento absoluto da creatinina sérica maior ou igual a 0,3mg/dL, aumento da creatinina maior ou igual a 50% ou redução do débito urinário menor que 0,5ml/kg/h por mais de 6h.
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Dentro de 12 dias pós-sangramento
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Incidência de lesão hepática moderada a grave induzida por drogas
Prazo: Dentro de 14 dias pós-sangramento
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Definido com base no Programa de Avaliação de Terapia do Câncer do Instituto Nacional do Câncer dos Institutos Nacionais de Saúde, conhecido como Critério Comum de Toxicidade para Eventos Adversos, versão 4.0: CTCAEv4.03.
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Dentro de 14 dias pós-sangramento
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Parâmetros fisiológicos: frequência cardíaca
Prazo: Dias 3-10 pós-sangramento
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Definido como alteração na frequência cardíaca em mais de 30 batimentos por minuto.
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Dias 3-10 pós-sangramento
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Parâmetros fisiológicos: pressão arterial
Prazo: Dias 3-10 pós-sangramento
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Definida como alteração na pressão arterial para mais de 200 mmHg na ausência de terapia hipertensiva induzida e sentida como resultado da administração de cetamina.
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Dias 3-10 pós-sangramento
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Parâmetros fisiológicos: pressão intracraniana
Prazo: Dias 3-10 pós-sangramento
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Definido como alteração na PIC de 5 mmHg.
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Dias 3-10 pós-sangramento
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Parâmetros fisiológicos: pressão de perfusão cerebral
Prazo: Dias 3-10 pós-sangramento
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Definido como uma alteração estatisticamente significativa na pressão de perfusão cerebral com a administração de cetamina.
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Dias 3-10 pós-sangramento
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Jenna L Leclerc, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Sakowitz OW, Kiening KL, Krajewski KL, Sarrafzadeh AS, Fabricius M, Strong AJ, Unterberg AW, Dreier JP. Preliminary evidence that ketamine inhibits spreading depolarizations in acute human brain injury. Stroke. 2009 Aug;40(8):e519-22. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.549303. Epub 2009 Jun 11.
- Hertle DN, Dreier JP, Woitzik J, Hartings JA, Bullock R, Okonkwo DO, Shutter LA, Vidgeon S, Strong AJ, Kowoll C, Dohmen C, Diedler J, Veltkamp R, Bruckner T, Unterberg AW, Sakowitz OW; Cooperative Study of Brain Injury Depolarizations (COSBID). Effect of analgesics and sedatives on the occurrence of spreading depolarizations accompanying acute brain injury. Brain. 2012 Aug;135(Pt 8):2390-8. doi: 10.1093/brain/aws152. Epub 2012 Jun 19.
- Schiefecker AJ, Beer R, Pfausler B, Lackner P, Broessner G, Unterberger I, Sohm F, Mulino M, Thome C, Humpel C, Schmutzhard E, Helbok R. Clusters of cortical spreading depolarizations in a patient with intracerebral hemorrhage: a multimodal neuromonitoring study. Neurocrit Care. 2015 Apr;22(2):293-8. doi: 10.1007/s12028-014-0050-4.
- Carlson AP, Abbas M, Alunday RL, Qeadan F, Shuttleworth CW. Spreading depolarization in acute brain injury inhibited by ketamine: a prospective, randomized, multiple crossover trial. J Neurosurg. 2018 May 25:1-7. doi: 10.3171/2017.12.JNS171665. Online ahead of print.
- Groetzinger LM, Rivosecchi RM, Bain W, Bahr M, Chin K, McVerry BJ, Barbash I. Ketamine Infusion for Adjunct Sedation in Mechanically Ventilated Adults. Pharmacotherapy. 2018 Feb;38(2):181-188. doi: 10.1002/phar.2065. Epub 2018 Jan 10.
- Santos E, Olivares-Rivera A, Major S, Sanchez-Porras R, Uhlmann L, Kunzmann K, Zerelles R, Kentar M, Kola V, Aguilera AH, Herrera MG, Lemale CL, Woitzik J, Hartings JA, Sakowitz OW, Unterberg AW, Dreier JP. Lasting s-ketamine block of spreading depolarizations in subarachnoid hemorrhage: a retrospective cohort study. Crit Care. 2019 Dec 30;23(1):427. doi: 10.1186/s13054-019-2711-3.
- Wanchoo S, Khazanehdari S, Patel A, Lin A, Rebeiz T, DeMatteo C, Ullman J, Ledoux D. Ketamine for empiric treatment of cortical spreading depolarization after subdural hematoma evacuation. Clin Neurol Neurosurg. 2021 Jan;200:106318. doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106318. Epub 2020 Oct 17.
- Von der Brelie C, Seifert M, Rot S, Tittel A, Sanft C, Meier U, Lemcke J. Sedation of Patients with Acute Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage with Ketamine Is Safe and Might Influence the Occurrence of Cerebral Infarctions Associated with Delayed Cerebral Ischemia. World Neurosurg. 2017 Jan;97:374-382. doi: 10.1016/j.wneu.2016.09.121. Epub 2016 Oct 11.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
27 de abril de 2023
Conclusão Primária (Real)
27 de abril de 2023
Conclusão do estudo (Real)
27 de abril de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
20 de agosto de 2021
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
26 de agosto de 2021
Primeira postagem (Real)
2 de setembro de 2021
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
1 de maio de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
27 de abril de 2023
Última verificação
1 de abril de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Hemorragias Intracranianas
- Hemorragia
- Hemorragia subaracnóide
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Depressores do Sistema Nervoso Central
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Anestésicos Dissociativos
- Anestésicos Intravenosos
- Anestésicos Gerais
- Anestésicos
- Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios
- Agentes Aminoácidos Excitatórios
- Hipnóticos e Sedativos
- Cetamina
- Propofol
Outros números de identificação do estudo
- 00022844
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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