重篤な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療のための吸入ZYESAMI（酢酸アビプタジル） (AVICOVID-3)

詳細な説明：

SARS-CoV-2 ウイルスによる ACE2 表面受容体を介した肺胞 II 型 (ATII) 細胞の攻撃は、新型コロナウイルス感染症における呼吸不全、罹患率、そして多くの場合死亡率を引き起こします。 肺損傷を特異的に標的とする承認された治療法はありません。 血管作動性腸管ペプチド (VIP) は、ATII 細胞の VPAC1 受容体を標的とし、煙の吸入、胃酸への曝露、感染性病原体への曝露などのあらゆる種類の傷害から細胞を保護することが知られています。 非臨床および臨床研究において、VIP はアポトーシスを防止し、サイトカインをブロックし、TNFα レベルを低下させ、CD4/CD8 比を逆転させ、咳や呼吸困難を軽減します。 血管作動性腸管ポリペプチド (VIP) の合成形態である酢酸アビプタジルは、ARDS および肺高血圧症の治療に対して FDA 希少疾病用医薬品指定を、ARDS およびサルコイドの治療に対して EMEA 希少疾病用医薬品指定を受賞しています。 ZYESAMI™ (アビプタジル) は、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) における ARDS/急性肺損傷の治療薬として FDA ファストトラック指定を取得しました。

この研究の目的は、まだ呼吸不全を発症していない重症の新型コロナウイルス感染症患者を特定し、呼吸不全を伴う重症新型コロナウイルス感染症への進行を防ぐことを期待して、吸入ZYESAMI™で患者を治療することです。

非臨床研究では、VIP の 70% が肺に集中しており、そこで主に ATII 細胞に結合することが示されています。 VIP は、肺における NMDA 誘発性のカスパーゼ-3 活性化を防ぎ、IL6 および TNFα の産生を阻害し、HCl 誘発性の肺水腫から保護します。これらおよびその他の効果は、マウス、ラット、モルモット、肺損傷の多数の動物モデル系で観察されています。羊、豚、犬。 これらのモデルでは、アビプタジルは内皮/肺胞境界面のバリア機能を回復し、それによって肺や他の臓器を機能不全から保護します。

静脈内および吸入の前臨床毒性学と安全性薬理学の両方が 4 種の動物で実施され、霊長類を対象とした吸入アビプタジルの 6 か月間の試験が行われました。

アビプタジルは、スカンジナビアおよびヨーロッパのいくつかの国で、フェントラミンとの併用製剤で勃起不全の治療におけるヒトへの使用が承認されており、サルコイド、肺線維症、気管支けいれんの臨床試験で第2相安全性が証明されています。 ARDS を対象とした第 I 相試験 IV アビプタジルでは、有害な安全性シグナルは見られませんでした。 その第 I 相試験では、人工呼吸器を使用している重度の ARDS 患者 8 名が、漸増用量の VIP で治療されました。 8 人の患者のうち 7 人は抜管に成功し、5 日の時点では生存していました。 6人が退院し、1人は無関係の心臓イベントで死亡した。

IV アビプタジル (NCT 04311697) の 60 日間の第 2b/3 相試験が最近登録を完了し、28 日間のトップラインの安全性データが報告されました。 予期せぬ重篤な有害事象は報告されませんでした。 プラセボ治療参加者よりもアビプタジル治療参加者で統計的に頻度が高かった唯一の有害事象は、軽度から中等度の下痢でしたが、これは吸入アビプタジルで頻繁に起こる副作用としては報告されていませんでした（30% vs 1.5%; p<. 001）。 全身性低血圧は、アビプタジル治療を受けた参加者とプラセボ治療を受けた参加者の両方で見られました（25% vs 18.5%; P=NS）。

アビプタジルの 5 件の GCP 第 2 相試験が欧州規制当局の下で実施されました。 GCP 以外の健康なボランティアの研究では、静脈内投与が有効であることが示されています。 アビプタジルの注入は忍容性が高く、血圧、心拍数、心電図の変化などの副作用はほとんどありません。 アビプタジルは、ヒトへの使用に関する公表された研究に加えて、肺高血圧症、ARDS、および急性肺損傷（ALI）の生命を維持し、機能を回復させると考えられ、特定の ICU で長年にわたって配合ベースで使用されてきました。

この研究では、呼吸不全を発症していない、FDAの定義による重篤な新型コロナウイルス感染症患者を対象に、1ccの生理食塩水に溶かしたZYESAMI™ 100μgを1日3回噴霧し、さらに標準治療と比較して治療します。 プラセボ + FDA 501(k) クリアメッシュネブライザーを使用した標準治療。

主な結果は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症度の進行です（つまり、 28 日間にわたって、重大または重度の重大な状態への進行)。 副次的結果には、パルスオキシメトリーによって測定される血液酸素化、呼吸困難、運動耐性、TNFα IL-6 およびその他のサイトカインのレベルが含まれます。