Wziewny ZYESAMI (octan awiptadilu) do leczenia ciężkiego COVID-19 (AVICOVID-3)

Szczegółowy opis:

Atak komórki pęcherzykowej typu II (ATII) poprzez jej receptor powierzchniowy ACE2 przez wirusa SARS-CoV-2 prowadzi do niewydolności oddechowej, zachorowalności i często śmiertelności w COVID-19. Nie ma zatwierdzonego leczenia ukierunkowanego konkretnie na uszkodzenie płuc. Wiadomo, że wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) celuje w receptor VPAC1 komórki ATII i chroni tę komórkę przed wszelkiego rodzaju urazami, w tym wdychaniem dymu, ekspozycją na kwas żołądkowy i ekspozycją na czynniki zakaźne. VIP zapobiega apoptozie, blokuje cytokiny, obniża poziomy TNFα, odwraca stosunek CD4/CD8 oraz zmniejsza kaszel i duszność w badaniach nieklinicznych i klinicznych. Octan awiptadilu, syntetyczna postać wazoaktywnego polipeptydu jelitowego (VIP), otrzymał od FDA oznaczenie leku sierocego do leczenia ARDS i nadciśnienia płucnego oraz oznaczenie leku sierocego EMEA do leczenia ARDS i sarkoidu. ZYESAMI™ (Aviptadil) uzyskał oznaczenie FDA Fast Track w leczeniu ARDS/ostrego uszkodzenia płuc w przebiegu COVID-19.

Celem tego badania jest identyfikacja pacjentów z ciężkim COVID-19, u których nie rozwinęła się jeszcze niewydolność oddechowa, oraz leczenie ich wziewnym preparatem ZYESAMI™ w nadziei na zapobieganie progresji do krytycznego COVID-19 z niewydolnością oddechową.

Badania niekliniczne wykazują, że VIP jest skoncentrowany w 70% w płucach, gdzie wiąże się głównie z komórkami ATII. VIP zapobiega indukowanej przez NMDA aktywacji kaspazy-3 w płucach, hamuje produkcję IL6 i TNFα, chroni przed obrzękiem płuc wywołanym przez HCl. Te i inne efekty obserwowano w wielu modelach zwierzęcych układów uszkodzenia płuc u myszy, szczurów, świnek morskich, owce, świnie i psy. W tych modelach awiptadil przywraca funkcję bariery na styku śródbłonek/pęcherzyki, chroniąc w ten sposób płuca i inne narządy przed uszkodzeniem.

Zarówno dożylne, jak i wziewne badania toksykologiczne i farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa przeprowadzono na czterech gatunkach, z sześciomiesięcznym badaniem wziewnego awiptadilu u naczelnych.

Aviptadil jest dopuszczony do stosowania u ludzi w leczeniu zaburzeń erekcji w Skandynawii i kilku krajach europejskich w połączeniu z fentolaminą i wykazał bezpieczeństwo fazy 2 w badaniach dotyczących sarkoidu, włóknienia płuc i skurczu oskrzeli. W badaniu fazy I IV Aviptadil w ARDS nie zaobserwowano żadnych niepożądanych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. W badaniu I fazy 8 pacjentów z ciężkim ARDS, którzy byli wentylowani mechanicznie, leczono rosnącymi dawkami VIP. Siedmiu z 8 pacjentów zostało pomyślnie ekstubowanych i żyło w pięciodniowym punkcie czasowym. Sześciu opuściło szpital, a jeden zmarł z powodu niepowiązanego zdarzenia sercowego.

Niedawno zakończono rejestrację do 60-dniowej fazy 2b/3 badania IV Aviptadilu (NCT 04311697) i zgłoszono najlepsze dane dotyczące bezpieczeństwa z 28 dni. Nie zgłoszono żadnych nieprzewidzianych poważnych działań niepożądanych. Jedynym zdarzeniem niepożądanym, które było statystycznie częstsze u uczestników leczonych awiptadilem niż wśród uczestników otrzymujących placebo, była łagodna do umiarkowanej biegunka, która nie była zgłaszana jako częsty efekt uboczny wziewnego awiptadilu (30% vs 1,5%; p < . 001). Niedociśnienie ogólnoustrojowe obserwowano zarówno u uczestników leczonych awiptadilem, jak iu uczestników otrzymujących placebo (25% vs 18,5%; P=NS).

Pięć badań fazy 2 GCP Aviptadilu przeprowadzono pod nadzorem europejskiego organu regulacyjnego. Badania zdrowych ochotników niezgodnych z GCP wykazały, że i.v. Infuzja awiptadilu jest dobrze tolerowana i powoduje niewiele działań niepożądanych, w tym zmiany ciśnienia krwi, częstości akcji serca lub EKG. Oprócz opublikowanych badań dotyczących stosowania u ludzi, aviptadil był stosowany w postaci mieszanek na niektórych oddziałach intensywnej terapii przez wiele lat w przekonaniu, że chroni życie i przywraca funkcję w nadciśnieniu płucnym, ARDS i ostrym uszkodzeniu płuc (ALI).

W tym badaniu pacjenci z ciężkim COVID-19 według definicji FDA, u których nie rozwinęła się niewydolność oddechowa, będą leczeni nebulizacją ZYESAMI™ 100 μg w 1 cm3 soli fizjologicznej 3x dziennie plus Standard of Care vs. placebo + standard opieki przy użyciu nebulizatora z czystą siatką FDA 501(k).

Głównym rezultatem będzie progresja do ciężkości COVID-19 (tj. krytyczny LUB ciężki postępujący do krytycznego) w ciągu 28 dni. Drugorzędne wyniki obejmują utlenowanie krwi mierzone za pomocą pulsoksymetrii, duszność, tolerancję wysiłku oraz poziomy TNFα IL-6 i innych cytokin.