Inhaliertes ZYESAMI (Aviptadilacetat) zur Behandlung von schwerem COVID-19 (AVICOVID-3)

Detaillierte Beschreibung:

Der Angriff des SARS-CoV-2-Virus auf die Alveolarzelle vom Typ II (ATII) über ihren ACE2-Oberflächenrezeptor führt bei COVID-19 zu Atemversagen, Morbidität und häufig auch Mortalität. Es gibt keine zugelassene Behandlung, die speziell auf die Lungenverletzung abzielt. Das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) zielt bekanntermaßen auf den VPAC1-Rezeptor der ATII-Zelle ab und schützt diese Zelle vor allen Arten von Verletzungen, einschließlich Rauchinhalation, Kontakt mit Magensäure und Kontakt mit Infektionserregern. VIP verhindert Apoptose, blockiert Zytokine, senkt den TNFα-Spiegel, kehrt das CD4/CD8-Verhältnis um und reduziert Husten und Atemnot in nichtklinischen und klinischen Studien. Aviptadilacetat, eine synthetische Form des vasoaktiven intestinalen Polypeptids (VIP), wurde von der FDA für die Behandlung von ARDS und pulmonaler Hypertonie mit dem Orphan-Drug-Status und für die Behandlung von ARDS und Sarkoidose mit dem Orphan-Drug-Status der EMEA ausgezeichnet. ZYESAMI™ (Aviptadil) hat von der FDA den Fast-Track-Status für die Behandlung von ARDS/akuter Lungenschädigung bei COVID-19 erhalten.

Das Ziel dieser Studie besteht darin, Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung zu identifizieren, die noch kein Atemversagen entwickelt haben, und sie mit inhaliertem ZYESAMI™ zu behandeln, in der Hoffnung, das Fortschreiten zu einem kritischen COVID-19-Verlauf mit Atemversagen zu verhindern.

Präklinische Studien zeigen, dass VIP zu 70 % in der Lunge konzentriert ist, wo es hauptsächlich an ATII-Zellen bindet. VIP verhindert die NMDA-induzierte Caspase-3-Aktivierung in der Lunge, hemmt die IL6- und TNFα-Produktion und schützt vor HCl-induziertem Lungenödem. Diese und andere Wirkungen wurden in zahlreichen Tiermodellsystemen für Lungenverletzungen bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Schafe, Schweine und Hunde. In diesen Modellen stellt Aviptadil die Barrierefunktion an der Grenzfläche zwischen Endothel und Alveolar wieder her und schützt so die Lunge und andere Organe vor einem Versagen.

Sowohl intravenöse als auch inhalative präklinische Toxikologie und Sicherheitspharmakologie wurden bei vier Arten durchgeführt, wobei ein sechsmonatiger Versuch mit inhaliertem Aviptadil an Primaten durchgeführt wurde.

Aviptadil ist in Skandinavien und mehreren europäischen Ländern für die Anwendung beim Menschen zur Behandlung von erektiler Dysfunktion in Kombination mit Phentolamin zugelassen und hat in Studien zur Behandlung von Sarkoidose, Lungenfibrose und Bronchospasmus eine Phase-2-Sicherheit nachgewiesen. In einer Phase-I-IV-Studie mit Aviptadil bei ARDS wurden keine nachteiligen Sicherheitssignale beobachtet. In dieser Phase-I-Studie wurden 8 Patienten mit schwerem ARDS unter mechanischer Beatmung mit aufsteigenden VIP-Dosen behandelt. Sieben der acht Patienten wurden erfolgreich extubiert und waren zum Zeitpunkt von fünf Tagen am Leben. Sechs verließen das Krankenhaus und einer starb an einem nicht zusammenhängenden Herzereignis.

Für eine 60-tägige Phase-2b/3-Studie mit intravenös verabreichtem Aviptadil (NCT 04311697) wurde die Rekrutierung kürzlich abgeschlossen und es wurden 28-tägige Top-Line-Sicherheitsdaten gemeldet. Es wurden keine unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Das einzige unerwünschte Ereignis, das statistisch gesehen häufiger bei mit Aviptadil behandelten Teilnehmern auftrat als bei mit Placebo behandelten Teilnehmern, war leichter bis mittelschwerer Durchfall, der nicht als häufige Nebenwirkung von inhaliertem Aviptadil berichtet wurde (30 % vs. 1,5 %; p< . 001). Eine systemische Hypotonie wurde sowohl bei den mit Aviptadil behandelten als auch bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern beobachtet (25 % vs. 18,5 %; P = NS).

Fünf GCP-Phase-2-Studien mit Aviptadil wurden unter europäischer Aufsicht durchgeführt. Studien an gesunden Freiwilligen ohne GCP haben gezeigt, dass i.v. Die Infusion von Aviptadil wird gut vertragen und weist nur wenige Nebenwirkungen auf, einschließlich Veränderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz oder des EKG. Zusätzlich zu veröffentlichten Studien zur Anwendung beim Menschen wird Aviptadil seit vielen Jahren in Kombination mit bestimmten Intensivstationen eingesetzt, in der Überzeugung, dass es Leben erhält und die Funktion bei pulmonaler Hypertonie, ARDS und akuter Lungenschädigung (ALI) wiederherstellt.

In dieser Studie werden Patienten mit schwerem COVID-19 gemäß FDA-Definition, die kein Atemversagen entwickelt haben, mit vernebeltem ZYESAMI™ 100 μg in 1 ml normaler Kochsalzlösung 3x täglich plus Standardbehandlung vs. Placebo + Standard of Care unter Verwendung eines FDA 501(k) Clear Mesh-Verneblers.

Der primäre Endpunkt wird das Fortschreiten des Schweregrads von COVID-19 sein (d. h. kritisch ODER schwerwiegend bis kritisch fortschreitend) über 28 Tage. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die Sauerstoffversorgung des Blutes, gemessen durch Pulsoximetrie, Dyspnoe, Belastungstoleranz und Spiegel von TNFα, IL-6 und anderen Zytokinen.