ZYESAMI inalato (Aviptadil acetato) per il trattamento di gravi COVID-19 (AVICOVID-3)

Descrizione dettagliata:

L'attacco della cellula alveolare di tipo II (ATII) tramite il suo recettore di superficie ACE2 da parte del virus SARS-CoV-2 porta a insufficienza respiratoria, morbilità e frequentemente mortalità in COVID-19. Non esiste un trattamento approvato che miri specificamente alla lesione polmonare. È noto che il peptide intestinale vasoattivo (VIP) colpisce il recettore VPAC1 della cellula ATII e protegge quella cellula da tutti i tipi di lesioni, tra cui l'inalazione di fumo, l'esposizione all'acido dello stomaco e l'esposizione ad agenti infettivi. VIP previene l'apoptosi, blocca le citochine, abbassa i livelli di TNFα, inverte il rapporto CD4/CD8 e riduce la tosse e la dispnea negli studi non clinici e clinici. L'aviptadil acetato, una forma sintetica del polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), ha ricevuto la designazione di farmaco orfano della FDA per il trattamento dell'ARDS e dell'ipertensione polmonare e la designazione di farmaco orfano dell'EMEA per il trattamento dell'ARDS e del sarcoide. ZYESAMI™ (Aviptadil) ha ottenuto la designazione Fast Track della FDA per il trattamento di ARDS/lesioni polmonari acute in COVID-19.

L'obiettivo di questo studio è identificare i pazienti con COVID-19 grave che non hanno ancora sviluppato insufficienza respiratoria e trattarli con ZYESAMI™ per via inalatoria nella speranza di prevenire la progressione verso il COVID-19 critico con insufficienza respiratoria.

Studi non clinici dimostrano che il VIP è concentrato al 70% nei polmoni, dove si lega principalmente alle cellule ATII. VIP previene l'attivazione della caspasi-3 indotta da NMDA nel polmone, inibisce la produzione di IL6 e TNFα, protegge dall'edema polmonare indotto da HCl, Questi e altri effetti sono stati osservati in numerosi sistemi modello animale di danno polmonare in topi, ratti, cavie, pecore, maiali e cani. In questi modelli, Aviptadil ripristina la funzione di barriera all'interfaccia endoteliale/alveolare e quindi protegge il polmone e altri organi dall'insufficienza.

La tossicologia preclinica e la farmacologia di sicurezza sia per via endovenosa che per inalazione sono state eseguite in quattro specie, con una prova di sei mesi di Aviptadil per via inalatoria nei primati.

Aviptadil è approvato per uso umano nel trattamento della disfunzione erettile in Scandinavia e in diversi paesi europei in co-formulazione con fentolamina e ha dimostrato una sicurezza di fase 2 negli studi per sarcoide, fibrosi polmonare e broncospasmo. Non sono stati osservati segnali avversi di sicurezza in uno studio di fase I IV Aviptadil in ARDS. In quello studio di fase I, 8 pazienti con ARDS grave sottoposti a ventilazione meccanica sono stati trattati con dosi crescenti di VIP. Sette degli 8 pazienti sono stati estubati con successo ed erano vivi al timepoint di cinque giorni. Sei hanno lasciato l'ospedale e uno è morto per un evento cardiaco non correlato.

Uno studio di fase 2b/3 di 60 giorni di Aviptadil IV (NCT 04311697) ha recentemente completato l'arruolamento e sono stati riportati i dati di massima sicurezza a 28 giorni. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi imprevisti. L'unico evento avverso statisticamente più frequente nei partecipanti trattati con Aviptadil rispetto a quelli trattati con placebo è stata la diarrea da lieve a moderata, che non è stata segnalata come effetto collaterale frequente dell'Aviptadil per via inalatoria (30% vs 1,5%; p<0,000). 001). L'ipotensione sistemica è stata osservata sia nei partecipanti trattati con Aviptadil che in quelli trattati con placebo (25% vs 18,5%; P=NS).

Cinque studi GCP di fase 2 di Aviptadil sono stati condotti sotto l'autorità di regolamentazione europea. Studi su volontari sani non GCP hanno dimostrato che i.v. l'infusione di Aviptadil è ben tollerata con pochi effetti avversi tra cui alterazioni della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca o dell'ECG. Oltre agli studi pubblicati sull'uso nell'uomo, Aviptadil è stato usato per molti anni in forma combinata in alcune unità di terapia intensiva, nella convinzione che preservi la vita e ripristini la funzione nell'ipertensione polmonare, nell'ARDS e nelle lesioni polmonari acute (ALI).

In questo studio, i pazienti con COVID-19 grave secondo la definizione della FDA che non hanno sviluppato insufficienza respiratoria saranno trattati con ZYESAMI™ nebulizzato 100 μg in 1 cc di soluzione fisiologica 3 volte al giorno più Standard of Care vs. placebo + Standard of Care utilizzando un nebulizzatore a rete approvato FDA 501(k).

L'esito primario sarà la progressione verso la gravità del COVID-19 (es. critico O grave che progredisce verso il critico) nell'arco di 28 giorni. Gli esiti secondari includeranno l'ossigenazione del sangue misurata mediante pulsossimetria, dispnea, tolleranza all'esercizio e livelli di TNFα IL-6 e altre citochine.