Inhalert ZYESAMI (Aviptadil Acetate) for behandling av alvorlig COVID-19 (AVICOVID-3)

Detaljert beskrivelse:

Angrep av Alveolar Type II (ATII)-cellen via dens ACE2-overflatereseptor av SARS-CoV-2-viruset fører til respirasjonssvikt, sykelighet og ofte dødelighet i COVID-19. Det finnes ingen godkjent behandling som spesifikt retter seg mot lungeskaden. Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) er kjent for å målrette mot VPAC1-reseptoren til ATII-cellen og beskytte den cellen mot alle slags skader, inkludert røykinnånding, eksponering for magesyre og eksponering for smittestoffer. VIP forhindrer apoptose, blokkerer cytokiner, senker TNFα-nivåer, reverserer CD4/CD8-forholdet og reduserer hoste og dyspné i ikke-kliniske og kliniske studier. Aviptadilacetat, en syntetisk form for Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP) har blitt tildelt FDA Orphan Drug Designation for behandling av ARDS og pulmonal hypertensjon og EMEA Orphan Drug Designation for behandling av ARDS og sarkoid. ZYESAMI™ (Aviptadil) har fått FDA Fast Track-betegnelse for behandling av ARDS/akutt lungeskade i COVID-19.

Målet med denne studien er å identifisere pasienter med alvorlig COVID-19 som ennå ikke har utviklet respirasjonssvikt og å behandle dem med inhalert ZYESAMI™ i håp om å forhindre progresjon til Kritisk COVID-19 med respirasjonssvikt.

Ikke-kliniske studier viser at VIP er 70 % konsentrert i lungen, hvor det binder seg primært til ATII-celler. VIP forhindrer NMDA-indusert caspase-3-aktivering i lungen, hemmer IL6- og TNFα-produksjonen, beskytter mot HCl-indusert lungeødem. Disse og andre effekter har blitt observert i en rekke dyremodellsystemer av lungeskade hos mus, rotter, marsvin, sauer, svin og hunder. I disse modellene gjenoppretter Aviptadil barrierefunksjonen ved det endoteliale/alveolære grensesnittet og beskytter derved lungene og andre organer mot svikt.

Både intravenøs og inhalasjonspreklinisk toksikologi og sikkerhetsfarmakologi har blitt utført i fire arter, med en seks måneder lang studie med inhalert Aviptadil hos primater.

Aviptadil er godkjent for human bruk i behandling av erektil dysfunksjon i Skandinavia og flere europeiske land i samformulering med fentolamin og har demonstrert fase 2-sikkerhet i studier for sarkoid, lungefibrose og bronkospasme. Ingen uønskede sikkerhetssignaler ble sett i en fase I-studie IV Aviptadil ved ARDS. I den fase I-studien ble 8 pasienter med alvorlig ARDS på mekanisk ventilasjon behandlet med stigende doser VIP. Syv av de 8 pasientene ble vellykket ekstuberet og var i live på fem dagers tidspunkt. Seks forlot sykehuset og én døde av en hjertehendelse som ikke har sammenheng.

En 60-dagers fase 2b/3-studie med IV Aviptadil (NCT 04311697) har nylig fullført registreringen og 28-dagers topplinjesikkerhetsdata er rapportert. Ingen uventede alvorlige bivirkninger ble rapportert. Den eneste bivirkningen som var statistisk hyppigere hos Aviptadil-behandlede deltakere enn blant placebo-behandlede deltakere, var mild til moderat diaré, som ikke er rapportert som en hyppig bivirkning av inhalert Aviptadil (30 % vs 1,5 %; p< . 001). Systemisk hypotensjon ble sett hos både Aviptadil-behandlede og placebo-behandlede deltakere (25 % vs 18,5 %; P=NS).

Fem GCP fase 2-studier med Aviptadil ble utført under europeisk reguleringsmyndighet. Ikke GCP sunne frivillige studier har vist at i.v. infusjon av Aviptadil tolereres godt med få bivirkninger, inkludert endringer i blodtrykk, hjertefrekvens eller EKG. I tillegg til publiserte studier av menneskelig bruk, har Aviptadil blitt brukt på en sammensatt basis på visse intensivavdelinger i mange år i troen på at det bevarer liv og gjenoppretter funksjon ved pulmonal hypertensjon, ARDS og akutt lungeskade (ALI).

I denne studien vil pasienter med alvorlig COVID-19 etter FDA-definisjon som ikke har utviklet respirasjonssvikt bli behandlet med nebulisert ZYESAMI™ 100 μg i 1 cc normal saltvann 3x daglig pluss Standard of Care vs. placebo + Standard of Care ved bruk av en FDA 501(k)-godkjent mesh-forstøver.

Det primære resultatet vil være progresjon til alvorlighetsgraden av COVID-19 (dvs. kritisk ELLER alvorlig utvikling til kritisk) over 28 dager. Sekundære utfall vil inkludere blodoksygenering målt ved pulsoksymetri, dyspné, treningstoleranse og nivåer av TNFα IL-6 og andre cytokiner.