健康なボランティアにおける噴霧 BromAc

COVID-19 として知られる臨床症候群を伴う SARS-CoV-2 ウイルスは、スパイクタンパク質 (S)、RNA を含むヌクレオキャプシドタンパク質 (N)、膜タンパク質 (M)、およびエンベロープタンパク質 (E) を持っています。 スパイクタンパク質は、鼻咽頭および肺組織のACE2受容体を介してヒト肺細胞へのウイルスゲノムの内在化を開始する役割を果たし、外表面に突き出ており、多数のアミノ酸と糖タンパク質で構成されています。 タンパク質 (S、N、M & E) の完全性はウイルス機能にとって不可欠であり、これらの間のジスルフィド結合の形成は、タンパク質の性能において重要な役割を果たすことが示唆されています。 結合後の切断部位は、スパイク糖タンパク質を分割すると報告されており、これはジスルフィド結合でサポートされていると報告されています。 次に結合は、膜貫通型プロテアーゼ、セリン 2 (TMPRSS2)、フリン、およびおそらく他のプロテアーゼによって処理されるタンパク質分解を引き起こし、ウイルスと細胞膜の融合を引き起こし、標的細胞の透過を引き起こします。 次に、細胞機構のハイジャックにより、ウイルスの増殖が可能になります。

COVID-19 は、サイトカイン ストーム、血栓塞栓症、腎機能障害などの複数の側面を持つ疾患ですが、研究者は肺の粘液分泌が結果に非常に重要であると考えています。 肺の病理に関する初期の報告には、細胞線維粘液性滲出液、タンパク質性滲出液、大量の管腔線維性滲出液、および重度のムコイド気管支炎が含まれていました。 イタリア北部の死亡例のコホートの剖検は、「管腔はしばしば高密度の粘液状物質を含んでいる」ことを示した. 肺には多くの病理学的変化があり、これらは時間とともに進化します。 初期の疾患は、血栓症を伴う好中球性滲出性毛細血管炎によって特徴付けられます。 10日目から平均して発生する後期変化には、びまん性肺胞損傷、血管内血栓症、感染症、播種性血管内凝固障害（DIC）、およびその後の肺胞内線維芽細胞増殖が含まれます。 COVID-19患者の肺虚脱による急性低酸素症に対して気管支鏡検査が実施され、厚い粘液栓が明らかになりました。 粘液溶解療法と吸引が提唱されている場合、気管支鏡検査で同様の結果が得られたという他の複数の報告が記載されています。 重度の COVID-19 患者の喀痰の特徴は転帰と相関しています。 ますます粘り気のある痰は重篤な疾患と関連しており、COVID-19 患者の喀痰中の MUC5AC のレベルが大幅に上昇しました。 インターロイキン (IL)6、IL10、腫瘍壊死因子 (TNF) などの複数のシグナル伝達経路を介したウイルス感染と粘液産生の間には強い関連があり、サイトカインストームが突然の粘液過剰分泌を引き起こします。

現在、COVID-19 の合併症を治療または回避するための有効性が限定された治療薬はほとんどありません。 オーストラリアの製薬会社は、虫垂と肺の非常に粘液性の腫瘍の緩和治療のために BromAc を開発しました。 この薬はブロメラインとアセチルシステインで構成されています。 前臨床開発中に、スポンサーは、BromAc® が腫瘍粘液を迅速に溶解して除去し、強力な粘液溶解剤にすることを発見しました。 BromAc® の併用は、前臨床試験で示されているように、ムチン MUC1、MUC2、MUC4、MUC5AC、および MUC16 を含む癌によって発現されるムチン保護フレームワークを除去する能力があります。 スポンサーは、BromAc がペプチドとグリコシド結合、および腫瘍産生と呼吸器ムチンのジスルフィド結合を切断すると主張しています。 また、さまざまな抗がん剤や抗菌剤と相乗的に結合します。

SARS-CoV-2 (MOI 1 ～ -4) に感染し、BromAc で処理された Vero および CALU-3 細胞を用いた in vitro 研究では、薬剤が細胞に感染するウイルスの能力を低下させることができることがわかりました。 SARS-CoV-2に対する抗ウイルスの可能性。 抗ウイルス効果に加えて、BromAc は強力な粘液溶解剤です。 ブラジルで実施された臨床研究では、BromAc (125ug または 250ug/ml と 20mg/ml アセチルシステイン) は、重度の COVID-19 喀痰を 30 分以内に完全に溶解させました。 BromAc はまた、アセチルシステイン単独またはコントロールと比較して、サイトカインおよびケモカイン、特に COVID-19 サイトカインストーム CCL2、CCL3、IL-6、CXCL10 に重要なものを大幅にダウンレギュレートすることも示されました。 インビトロ安全性モデルは、最大500ug/20mg/mlのBromAcを1日3回、5日間、噴霧および鼻腔内投与されましたが、毒性の証拠はありません。

腫瘍学では、BromAc はムチンの効果を妨害し、がん細胞の生存率を低下させ、特定の化学療法剤の効果を大幅に高めます。 MUC1、MUC2、および MUC5AC は、消化管腫瘍で高度に発現しています。 簡単に言えば、胃腸癌細胞の特定のムチン アイソフォームに対する BromAc 治療の効果を調査する際、スポンサーは、胃腸 LS174T 細胞株における MUC2 および MUC5AC の発現の有意な減少を観察しました。 MUC1 と MUC5 は、ほとんどの癌腫で過剰発現し、異常にグリコシル化され、悪性細胞によって悪用されて形質転換と腫瘍形成を誘導します。 スポンサーのチームは、10mg/kg までのブロメラインと 500mg/kg までのアセチルシステインを 3 種類の動物で腹膜に繰り返し注射する用量漸増動物安全性試験を実施しました。 毒性は見られなかった。 BromAc は、in vivo でさまざまなヒト腫瘍からムチンを除去することが示されましたが、単独で作用する薬剤はありませんでした。 BromAc には、前臨床試験で実証されているように、MUC1、MUC2、MUC4、MUC5B、MUC5AC、MUC16 など、がんによって発現されるムチンの保護構造を除去する能力があります。 ムチン中のペプチドとグリコシド結合およびジスルフィド結合を除去する際の BromAc の作用機序も示されています。 さらに、BromAc がバイオフィルムに及ぼす影響により、COVID-19 患者の二次感染も予防または治療される可能性があります。 スポンサーは、緑膿菌および黄色ブドウ球菌で確立されたバイオフィルムに関する広範な研究に加えて、BromAc の噴霧によるバイオフィルムの溶解における使用済みの気管内チューブの有効性を説明しています。

COVID-19 患者の主な問題は酸素交換であることが知られており、低酸素症は最も深刻な影響の 1 つであり、患者は急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) に陥ります。 SARS-CoV-2 に感染した個人における粘液性喀痰の発生は、疾患の初期段階ではさまざまです。 さらに、入院中の患者の 30 ～ 40% で喀痰が生じており、COVID-19 患者の肺の病理に関する最近の研究では、その後の検査で、喀痰および気管吸引液中の MUC1 および MUC5AC のレベルが著しく増加していることが明らかになりました。

この研究は、用量漸増フェーズ I コンポーネントにおけるネブライザー BromAc の安全性と有効性を調べることを目的としています。 中等度から重度の COVID-19 患者に安全で有効な用量を適用する第 I 相試験も実施されます。 第 I 相試験の主要評価項目は、計画された用量の安全性と忍容性です。 仮説は、BromAc が患者に許容され、粘液クリアランスをもたらし、換気されている患者の酸素化とコンプライアンスを改善するというものです。

これは BromAc の安全性に関する第 I 相研究であり、それ以外は健康で外来患者の設定にとどまっている 12 人の健康なボランティアが BromAc を気道への噴霧エアロゾルとして受け取ります。 BromAc は、2 つの既存の製品 (ブロメラインとアセチルシステイン) を 0.9% 生理食塩水と組み合わせた製品で、マスクを介した噴霧エアロゾル送達によって気道に送達されます。 参加者は、症状と副作用について評価されます。