Zerstäubtes BromAc bei gesunden Freiwilligen

Das SARS-CoV-2-Virus mit seinem als COVID-19 bekannten klinischen Syndrom hat ein Spike-Protein (S), ein Nucleocapsid-Protein (N), das die RNA enthält, ein Membranprotein (M) und das Hüllprotein (E). Das Spike-Protein ist für die Initiierung der Internalisierung des Virusgenoms in menschliche Lungenzellen über ACE2-Rezeptoren im Nasenrachen- und Lungengewebe verantwortlich, es ragt an der äußeren Oberfläche hervor und besteht aus einer Reihe von Aminosäuren und Glykoproteinen. Die Integrität der Proteine ​​(S, N, M & E) ist lebenswichtig für virale Funktionen, und es wurde vorgeschlagen, dass die Bildung von Disulfidbindungen zwischen diesen eine entscheidende Rolle bei der Leistung des Proteins spielt. Es wurde berichtet, dass die Spaltungsstelle nach der Bindung das Spike-Glykoprotein spaltet, von dem dann berichtet wird, dass es mit Disulfidbindungen gestützt wird. Die Bindung löst dann eine Proteolyse aus, die von Transmembranprotease, Serin 2 (TMPRSS2), Furin und möglicherweise anderen Proteasen verarbeitet wird, was zur Fusion von viralen und zellulären Membranen und somit zur Penetration von Zielzellen führt. Die Entführung der zellulären Maschinerie ermöglicht dann die Virusvermehrung.

COVID-19 ist eine Krankheit mit mehreren Facetten, darunter Zytokinsturm, Thromboembolie und Nierenfunktionsstörung, aber die Ermittler glauben, dass muzinöse Sekrete in der Lunge für das Ergebnis von großer Bedeutung sind. Frühe Berichte über Lungenpathologie umfassten zelluläres fibromyxoides Exsudat, proteinhaltiges Exsudat, massives luminales fibröses Exsudat und schwere mukoide tracheale Bronchitis. Autopsien in einer Kohorte tödlicher Fälle aus Norditalien zeigten, dass Lumina oft dichtes schleimiges Material enthielten. Es gibt viele pathologische Veränderungen in der Lunge, die sich im Laufe der Zeit entwickeln. Frühe Erkrankung ist durch neutrophile exsudative Kapillaritis mit Thrombose gekennzeichnet. Späte Veränderungen, die durchschnittlich ab dem 10. Tag auftreten, umfassen diffuse alveoläre Schäden, intravaskuläre Thrombosen, Infektionen, disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (DIC) und spätere intraalveoläre Fibroblastenproliferation. Bei einem COVID-19-Patienten wurde eine Bronchoskopie wegen akuter Hypoxie aufgrund eines Lungenkollaps durchgeführt, die einen dicken Schleimpfropf enthüllte. Mehrere andere Berichte über ähnliche Befunde bei Bronchoskopien wurden beschrieben, bei denen eine mukolytische Therapie und Absaugung befürwortet wurden. Sputummerkmale bei Patienten mit schwerem COVID-19 korrelieren mit dem Ergebnis. Zunehmend klebriges Sputum war mit kritischen Erkrankungen und erheblich erhöhten MUC5AC-Spiegeln im Sputum bei COVID-19-Patienten verbunden. Es besteht eine starke Verbindung zwischen Virusinfektion und Schleimproduktion über mehrere Signalwege, darunter Interleukin (IL)6, IL10 und Tumornekrosefaktor (TNF), wobei der Zytokinsturm eine plötzliche Schleimhypersekretion verursacht.

Derzeit gibt es nur wenige Therapeutika mit begrenzter Wirksamkeit, um die Komplikationen von COVID-19 zu behandeln oder zu vermeiden. Ein australisches Pharmaunternehmen hat BromAc für die palliative Behandlung stark muzinöser Blinddarm- und Lungentumore entwickelt. Dieses Medikament besteht aus Bromelain und Acetylcystein. Während der vorklinischen Entwicklung stellte der Sponsor fest, dass sich BromAc® schnell auflöst und Tumorschleim entfernt, was es zu einem wirksamen Mukolytikum macht. Wie in vorklinischen Studien gezeigt wurde, hat BromAc® in Kombination die Fähigkeit, das von Krebs exprimierte Muzin-Schutzgerüst zu entfernen, einschließlich der Muzine MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC und MUC16. Der Sponsor hat gesagt, dass BromAc Peptid- und glykosidische Bindungen und Disulfidbindungen in tumorproduziertem und respiratorischem Mucin bricht. Es lässt sich auch synergistisch mit einer Vielzahl von Antikrebs- und antibakteriellen Arzneimitteln kombinieren.

In einer In-vitro-Studie mit Vero- und CALU-3-Zellen, die mit SARS-CoV-2 (MOI 1 bis -4) infiziert und mit BromAc behandelt wurden, wurde festgestellt, dass das Medikament in der Lage war, die Fähigkeit des Virus, Zellen zu infizieren, zu verringern, was demonstriert wurde ein antivirales Potenzial gegen SARS-CoV-2. Neben der antiviralen Wirkung ist BromAc ein starkes Mukolytikum. In Laborstudien, die in Brasilien durchgeführt wurden, führte BromAc (125 ug oder 250 ug/ml plus 20 mg/ml Acetylcystein) innerhalb von 30 Minuten zu einer vollständigen Auflösung von schwerem COVID-19-Sputum. Es wurde auch gezeigt, dass BromAc Zytokine und Chemokine im Vergleich zu Acetylcystein allein oder zur Kontrolle signifikant herunterreguliert, insbesondere diejenigen, die für den COVID-19-Zytokinsturm CCL2, CCL3, IL-6, CXCL10 wichtig sind. In-vitro-Sicherheitsmodelle erhielten zerstäubtes und intranasales BromAc bis zu 500 ug/20 mg/ml dreimal täglich für fünf Tage, ohne Anzeichen von Toxizität.

In der Onkologie stört BromAc die Wirkung von Mucin, verringert die Lebensfähigkeit von Krebszellen und verstärkt die Wirkung bestimmter Chemotherapeutika erheblich. MUC1, MUC2 und MUC5AC werden in gastrointestinalen Tumoren stark exprimiert. Kurz gesagt, bei der Untersuchung der Wirkungen der BromAc-Behandlung auf spezifische Mucin-Isoformen in Magen-Darm-Karzinomzellen beobachtete der Sponsor eine signifikante Abnahme der Expression von MUC2 und MUC5AC in gastrointestinalen LS174T-Zelllinien. MUC1 und MUC5 werden in den meisten Karzinomen überexprimiert und abweichend glykosyliert, was von malignen Zellen ausgenutzt wird, um Transformation und Tumorigenität zu induzieren. Das Team des Sponsors hat Dosiseskalations-Tiersicherheitsstudien mit wiederholter Injektion in das Peritoneum bei drei verschiedenen Tierarten mit Bromelain-Dosen von bis zu 10 mg/kg und Acetylcystein 500 mg/kg durchgeführt. Es wurde keine Toxizität beobachtet. Es wurde gezeigt, dass BromAc in vivo Mucin aus einer Reihe von menschlichen Tumoren entfernt, während keines der Medikamente alleine wirkte. Wie in vorklinischen Studien gezeigt wurde, hat BromAc die Fähigkeit, die schützende Struktur von Mucin zu entfernen, das von Krebs exprimiert wird, einschließlich MUC1, MUC2, MUC4, MUC5B, MUC5AC und MUC16. Der Wirkungsmechanismus von BromAc beim Entfernen von Peptid- und Glycosidbindungen und Disulfidbindungen in Mucin wurde ebenfalls gezeigt. Darüber hinaus könnte eine Sekundärinfektion bei Patienten mit COVID-19 aufgrund der Wirkung von BromAc auf den Biofilm verhindert oder behandelt werden. Der Sponsor hat die Wirksamkeit in gebrauchten Endotrachealtuben bei der Auflösung von Biofilmen durch Vernebelung von BromAc beschrieben, zusätzlich zu umfangreichen Laborarbeiten an etablierten Biofilmen aus Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus.

Es ist bekannt, dass der Sauerstoffaustausch das Hauptproblem bei Patienten mit COVID-19 ist und Hypoxie eine der schwerwiegendsten Folgen ist, bei der die Patienten dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) erliegen. Die Entwicklung muzinöser Sputumpfropfen bei mit SARS-CoV-2 infizierten Personen ist in den frühen Stadien der Krankheit variabel. Darüber hinaus haben 30-40 % der Patienten, die sich im Krankenhaus befinden, eine Auswurfproduktion, und in einer kürzlich durchgeführten Studie zur Lungenpathologie bei Patienten mit COVID-19 zeigten nachfolgende Tests deutlich erhöhte Werte von MUC1 und MUC5AC im Sputum und Luftröhrenaspirat.

Diese Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von zerstäubtem BromAc in einer Phase-I-Komponente der Dosiseskalation zu untersuchen. Eine Phase-I-Studie zur Anwendung der sicheren und wirksamen Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem COVID-19 wird ebenfalls durchgeführt. Der primäre Endpunkt in den Phase-I-Studien ist die Sicherheit und Verträglichkeit der geplanten Dosen. Die Hypothese ist, dass BromAc von den Patienten toleriert wird und zu einer Schleimentfernung führt, wodurch die Sauerstoffversorgung und Compliance bei den beatmeten Patienten verbessert wird.

Dies ist eine Phase-I-Studie zur Sicherheit von BromAc, bei der 12 gesunde Freiwillige, denen es ansonsten gut geht und die ambulant bleiben, BromAc als vernebeltes Aerosol in die Atemwege erhalten. BromAc ist ein Produkt, das zwei bestehende Produkte (Bromelain und Acetylcystein) zusammen mit 0,9 % normaler Kochsalzlösung kombiniert, die über eine vernebelte Aerosolabgabe durch eine Maske in die Atemwege abgegeben wird. Der Teilnehmer wird auf Symptome und Nebenwirkungen untersucht.