BromAc nebulizzato in volontari sani

Il virus SARS-CoV-2, con la sua sindrome clinica nota come COVID-19, ha una proteina spike (S), una proteina nucleocapside (N) che contiene l'RNA, la proteina di membrana (M) e la proteina dell'involucro (E). La proteina spike è responsabile dell'avvio dell'interiorizzazione del genoma del virus nelle cellule polmonari umane attraverso i recettori ACE2 nel tessuto nasofaringeo e polmonare, sporge sulla superficie esterna ed è costituita da un numero di aminoacidi e glicoproteine. L'integrità delle proteine ​​(S, N, M ed E) è vitale per le funzioni virali e si è suggerito che la formazione di legami disolfuro tra queste svolga un ruolo vitale nelle prestazioni della proteina. È stato riportato che il sito di scissione dopo il legame divide la glicoproteina spike, che viene quindi segnalata essere supportata da legami disolfuro. Il legame innesca quindi la proteolisi elaborata dalla proteasi transmembrana, dalla serina 2 (TMPRSS2), dalla furina e forse da altre proteasi, portando alla fusione delle membrane virali e cellulari e quindi alla penetrazione delle cellule bersaglio. Il dirottamento del macchinario cellulare consente quindi la moltiplicazione virale.

COVID-19 è una malattia che ha molteplici sfaccettature tra cui tempesta di citochine, tromboembolia e insufficienza renale, ma i ricercatori ritengono che le secrezioni mucinose nei polmoni siano di grande importanza per il risultato. Le prime segnalazioni di patologia polmonare includevano essudato fibromixoide cellulare, essudato proteico, massiccio essudato fibroso luminale e grave bronchite mucoide tracheale. Le autopsie in una coorte di casi mortali del nord Italia hanno mostrato che "il lume conteneva spesso materiale mucoso denso". Ci sono molti cambiamenti patologici nei polmoni e questi si evolvono nel tempo. La malattia precoce è caratterizzata da capillarite essudativa neutrofila con trombosi. I cambiamenti tardivi che si verificano in media dal giorno 10 includono danno alveolare diffuso, trombosi intravascolare, infezione, coagulopatia intravascolare disseminata (CID) e successiva proliferazione di fibroblasti intra-alveolari. La broncoscopia è stata eseguita per ipossia acuta dovuta al collasso polmonare in un paziente COVID-19, rivelando uno spesso tappo di muco. Molte altre segnalazioni di risultati simili nelle broncoscopie sono state descritte in cui sono state sostenute la terapia mucolitica e l'aspirazione. Le caratteristiche dell'espettorato nei pazienti con COVID-19 grave sono correlate all'esito. L'espettorato sempre più appiccicoso è stato associato a malattie critiche e livelli considerevolmente aumentati di MUC5AC nell'espettorato nei pazienti con COVID-19. Esiste un forte legame tra l'infezione virale e la produzione di muco attraverso molteplici vie di segnalazione tra cui l'interleuchina (IL) 6, IL10 e il fattore di necrosi tumorale (TNF) per cui la tempesta di citochine provoca un'improvvisa ipersecrezione di muco.

Attualmente, ci sono pochi agenti terapeutici di efficacia limitata per trattare o evitare le complicazioni di COVID-19. Una società farmaceutica australiana ha sviluppato BromAc per il trattamento palliativo dei tumori altamente mucinosi dell'appendice e del polmone. Questo farmaco è composto da bromelina e acetilcisteina. Durante lo sviluppo preclinico, lo sponsor ha scoperto che BromAc® dissolveva e rimuoveva rapidamente la mucina tumorale, rendendolo un potente mucolitico. BromAc® in combinazione ha la capacità, come dimostrato negli studi preclinici, di rimuovere la struttura protettiva della mucina espressa dal cancro, comprese le mucine MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC e MUC16. Lo sponsor afferma che BromAc rompe i legami peptidici e glicosidici e i legami disolfuro nella mucina prodotta dal tumore e respiratoria. Si combina anche sinergicamente con una varietà di farmaci antitumorali e antibatterici.

In uno studio in vitro con cellule Vero e CALU-3 infettate da SARS-CoV-2 (MOI da 1 a -4) e trattate con BromAc, è emerso che il farmaco era in grado di ridurre la capacità del virus di infettare le cellule, dimostrando un potenziale antivirale contro SARS-CoV-2. Oltre all'effetto antivirale, BromAc è un potente mucolitico. In studi di laboratorio condotti in Brasile, BromAc (125 ug o 250 ug/ml più 20 mg/ml di acetilcisteina) ha portato alla completa dissoluzione dell'espettorato COVID-19 grave entro 30 minuti. È stato anche dimostrato che BromAc riduce significativamente le citochine e le chemochine rispetto all'acetilcisteina da sola o al controllo, in particolare quelle importanti per la tempesta di citochine COVID-19 CCL2, CCL3, IL-6, CXCL10. I modelli di sicurezza in vitro hanno ricevuto BromAc nebulizzato e intranasale fino a 500 ug/20 mg/ml tre volte al giorno per cinque giorni, senza evidenza di tossicità.

In oncologia, BromAc interferisce con l'effetto della mucina, riduce la vitalità delle cellule tumorali e potenzia notevolmente gli effetti di alcuni agenti chemioterapici. MUC1, MUC2 e MUC5AC sono altamente espressi nei tumori gastrointestinali. In breve, durante lo studio degli effetti del trattamento con BromAc su specifiche isoforme di mucina nelle cellule di carcinoma gastrointestinale, lo sponsor ha osservato una significativa diminuzione dell'espressione di MUC2 e MUC5AC nelle linee cellulari LS174T gastrointestinali. MUC1 e MUC5 sono sovraespressi e glicosilati in modo aberrante nella maggior parte dei carcinomi, sfruttati dalle cellule maligne per indurre trasformazione e tumorigenicità. Il team dello sponsor ha eseguito studi sulla sicurezza degli animali con dose escalation con iniezione ripetuta in tre diverse specie animali nel peritoneo con dosi di bromelina fino a 10 mg/kg e acetilcisteina 500 mg/kg. Non è stata osservata alcuna tossicità. BromAc ha dimostrato di rimuovere la mucina da una serie di tumori umani in vivo, mentre nessuno dei farmaci ha funzionato da solo. BromAc ha la capacità, come dimostrato negli studi preclinici, di rimuovere la struttura protettiva della mucina espressa dal cancro, tra cui MUC1, MUC2, MUC4, MUC5B, MUC5AC e MUC16. È stato anche dimostrato il meccanismo d'azione di BromAc nella rimozione dei legami peptidici e glicosidici e dei legami disolfuro nella mucina. Inoltre, l'infezione secondaria nei pazienti con COVID-19 potrebbe anche essere prevenuta o trattata a causa dell'effetto di BromAc sul biofilm. Lo sponsor ha descritto l'efficacia nei tubi endotracheali usati nella dissoluzione del biofilm tramite nebulizzazione di BromAc, oltre a un ampio lavoro di laboratorio sui biofilm stabiliti da pseudomonas aeruginosa e staphylococcus aureus.

È noto che lo scambio di ossigeno è il problema principale nei pazienti con COVID-19 e l'ipossia è uno degli effetti più gravi, in cui i pazienti soccombono alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Lo sviluppo di tappi di espettorato mucinoso in individui infetti da SARS-CoV-2 è variabile nelle prime fasi della malattia. Inoltre, il 30-40% dei pazienti ricoverati ha produzione di espettorato e, in un recente studio sulla patologia polmonare in pazienti con COVID-19, test successivi hanno rivelato livelli marcatamente aumentati di MUC1 e MUC5AC nell'espettorato e nell'aspirato tracheale.

Questo studio mira a esaminare la sicurezza e l'efficacia di BromAc nebulizzato in un componente di fase I di aumento della dose. Verrà inoltre condotto uno studio di fase I che applica la dose sicura ed efficace nei pazienti con COVID-19 da moderato a grave. L'endpoint primario negli studi di fase I è la sicurezza e la tollerabilità delle dosi pianificate. L'ipotesi è che BromAc sarà tollerato dai pazienti e comporterà l'eliminazione del muco, migliorando l'ossigenazione e la compliance in coloro che sono ventilati.

Questo è uno studio di fase I sulla sicurezza di BromAc, in cui 12 volontari sani che stanno bene e rimangono in regime ambulatoriale riceveranno BromAc come aerosol nebulizzato nel tratto respiratorio. BromAc è un prodotto che combina due prodotti esistenti (bromelina e acetilcisteina), insieme a soluzione salina normale allo 0,9% da erogare nelle vie respiratorie tramite erogazione di aerosol nebulizzato attraverso una maschera. Il partecipante sarà valutato per i sintomi e gli effetti collaterali.