Forstøvet BromAc hos raske frivillige

SARS-CoV-2-virussen, med sit kliniske syndrom kendt som COVID-19, har et spidsprotein (S), nukleocapsidprotein (N), der indeholder RNA, membranprotein (M) og kappeprotein (E). Spikeproteinet er ansvarligt for at initiere internalisering af virusgenomet i humane lungeceller via ACE2-receptorer i nasopharyngeal og lungevæv, det stikker ud på den ydre overflade og består af et antal aminosyrer og glycoproteiner. Integriteten af ​​proteinerne (S, N, M & E) er afgørende for virale funktioner, og dannelsen af ​​disulfidbindinger mellem disse er blevet foreslået at spille en afgørende rolle i proteinets ydeevne. Spaltningsstedet efter binding er blevet rapporteret at splitte spike-glycoproteinet, som derefter rapporteres at være understøttet med disulfidbindinger. Binding udløser derefter proteolyse behandlet af transmembranprotease, serin 2 (TMPRSS2), furin og måske andre proteaser, hvilket fører til fusion af virale og cellulære membraner og dermed målcellers penetration. Kapring af det cellulære maskineri tillader derefter viral multiplikation.

COVID-19 er en sygdom, der har flere facetter, herunder cytokinstorm, tromboembolisme og nedsat nyrefunktion, men efterforskerne mener, at mucinøse sekreter i lungerne er af stor betydning for resultatet. Tidlige rapporter om lungepatologi inkluderede cellulært fibromyxoid ekssudat, proteinholdigt ekssudat, massivt luminalt fibrøst ekssudat og svær mucoid tracheal bronkitis. Obduktioner i en kohorte af dødelige tilfælde fra det nordlige Italien viste, at 'lumina ofte indeholdt tæt slimet materiale. Der er mange patologiske forandringer i lungerne, og disse udvikler sig over tid. Tidlig sygdom er karakteriseret ved neutrofil ekssudativ kapillaritis med trombose. Sene ændringer, der forekommer i gennemsnit fra dag 10, omfatter diffus alveolær skade, intravaskulær trombose, infektion, dissemineret intravaskulær koagulopati (DIC) og senere intra-alveolær fibroblastproliferation. Bronkoskopi blev udført for akut hypoxi på grund af lungekollaps hos en COVID-19 patient, hvilket afslørede en tyk slimprop. Flere andre rapporter om lignende fund i bronkoskopier er blevet beskrevet, hvor mukolytisk terapi og sugning er blevet anbefalet. Sputumkarakteristika hos patienter med svær COVID-19 korrelerer med resultatet. Tiltagende klæbrig sputum var forbundet med kritisk sygdom og betydeligt forhøjede niveauer af MUC5AC i sputum hos COVID-19-patienter. Der er en stærk sammenhæng mellem viral infektion og slimproduktion via flere signalveje, herunder Interleukin (IL)6, IL10 og Tumor Necrosis Factor (TNF), hvorved cytokinstormen forårsager pludselig slimhypersekretion.

I øjeblikket er der få terapeutiske midler med begrænset effekt til at behandle eller undgå komplikationer af COVID-19. En australsk medicinalvirksomhed har udviklet BromAc til palliativ behandling af meget mucinøse tumorer i blindtarm og lunge. Dette lægemiddel er sammensat af bromelain og acetylcystein. Under præklinisk udvikling fandt sponsoren ud af, at BromAc® hurtigt opløste og fjernede tumormucin, hvilket gjorde det til et potent mucolytikum. BromAc® i kombination har evnen, som vist i prækliniske undersøgelser, til at fjerne mucin-beskyttende struktur udtrykt af cancer, herunder mucin MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC og MUC16. Sponsoren har, at BromAc bryder peptid- og glykosidbindinger og disulfidbindinger i tumorproduceret og respiratorisk mucin. Det kombinerer også synergistisk med en række anticancer- og antibakterielle lægemidler.

I et in vitro-studie med Vero- og CALU-3-celler inficeret med SARS-CoV-2 (MOI 1 til -4) og behandlet med BromAc, blev det fundet, at lægemidlet var i stand til at reducere virusets evne til at inficere celler, hvilket demonstrerede et antiviralt potentiale mod SARS-CoV-2. Ud over den antivirale effekt er BromAc et potent mucolytikum. I laboratorieundersøgelser udført i Brasilien resulterede BromAc (125 ug eller 250 ug/ml plus 20 mg/ml acetylcystein) i fuldstændig opløsning af alvorligt COVID-19-sputum inden for 30 minutter. BromAc viste sig også signifikant at nedregulere cytokiner og kemokiner sammenlignet med acetylcystein alene eller kontrol, specifikt dem, der er vigtige for COVID-19 cytokinstormen CCL2, CCL3, IL-6, CXCL10. In vitro sikkerhedsmodeller har modtaget forstøvet og intranasal BromAc op til 500 ug/20 mg/ml tre gange dagligt i fem dage uden tegn på toksicitet.

Inden for onkologi interfererer BromAc med virkningen af ​​mucin, reducerer kræftcellernes levedygtighed og forstærker dybt virkningerne af visse kemoterapimidler. MUC1, MUC2 og MUC5AC er stærkt udtrykt i gastrointestinale tumorer. Kort sagt, da sponsoren undersøgte virkningerne af BromAc-behandling på specifikke mucinisoformer i gastrointestinale carcinomceller, observerede sponsoren et signifikant fald i ekspressionen af ​​MUC2 og MUC5AC i gastrointestinale LS174T-cellelinjer. MUC1 og MUC5 er overudtrykt og afvigende glykosyleret i de fleste karcinomer, udnyttet af maligne celler til at inducere transformation og tumorigenicitet. Sponsorens team har udført dosiseskaleringsundersøgelser af dyresikkerhed med gentagen injektion i tre forskellige dyrearter i bughinden med doser af bromelain op til 10 mg/kg og acetylcystein 500 mg/kg. Der var ingen toksicitet set. BromAc blev vist at fjerne mucin fra en række humane tumorer in vivo, mens ingen af ​​stofferne virkede alene. BromAc har evnen, som vist i prækliniske undersøgelser, til at fjerne den beskyttende struktur af mucin udtrykt af cancer, herunder MUC1, MUC2, MUC4, MUC5B, MUC5AC og MUC16. BromAc's virkningsmekanisme til fjernelse af peptid- og glycosidbindinger og disulfidbindinger i mucin er også blevet vist. Derudover kan sekundær infektion hos patienter med COVID-19 også forebygges eller behandles på grund af virkningen af ​​BromAc på biofilm. Sponsoren har beskrevet effektivitet i brugte endotracheale rør til at opløse biofilm via forstøvning af BromAc, foruden omfattende laboratoriearbejde på pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus etablerede biofilm.

Det er kendt, at iltudveksling er hovedproblemet hos patienter med COVID-19, og hypoxi er en af ​​de mest alvorlige effekter, hvor patienter bukker under for akut respiratorisk distress syndrom (ARDS). Udviklingen af ​​mucinøse sputumpropper hos individer inficeret med SARS-CoV-2 varierer i de tidlige stadier af sygdommen. Derudover har 30-40% af patienterne, der er indlagt, ekspektorationsproduktion, og i en nylig undersøgelse af lungepatologi hos patienter med COVID-19 afslørede efterfølgende tests markant øgede niveauer af MUC1 og MUC5AC i sputum og luftrøraspirat.

Denne undersøgelse har til formål at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​forstøvet BromAc i en dosiseskaleringsfase I-komponent. Der vil også blive gennemført en fase I-undersøgelse, hvor den sikre og effektive dosis anvendes til patienter med moderat til svær COVID-19. Det primære endepunkt i fase I-studierne er sikkerheden og tolerabiliteten af ​​de planlagte doser. Hypotesen er, at BromAc vil blive tolereret af patienter og vil resultere i slim clearance, forbedre iltning og compliance hos dem, der er ventileret.

Dette er et fase I-studie om sikkerheden ved BromAc, hvor 12 raske frivillige, som ellers har det godt og forbliver i ambulatoriet, vil modtage BromAc som en forstøvet aerosol ind i luftvejene. BromAc er et produkt, der kombinerer to eksisterende produkter (Bromelain og Acetylcystein) sammen med 0,9 % normalt saltvand, der skal leveres til luftvejene via forstøvet aerosoltilførsel gennem en maske. Deltageren vil blive vurderet for symptomer og bivirkninger.