BromAc nebulizado em voluntários saudáveis

O vírus SARS-CoV-2, com sua síndrome clínica conhecida como COVID-19, possui uma proteína spike (S), proteína do nucleocapsídeo (N) que contém o RNA, proteína de membrana (M) e a proteína do envelope (E). A proteína spike é responsável por iniciar a internalização do genoma do vírus nas células pulmonares humanas através dos receptores ACE2 no tecido nasofaríngeo e pulmonar, projeta-se na superfície externa e é composta por vários aminoácidos e glicoproteínas. A integridade das proteínas (S, N, M e E) é vital para as funções virais, e a formação de pontes dissulfeto entre elas foi sugerida como desempenhando um papel vital no desempenho da proteína. Foi relatado que o local de clivagem após a ligação divide a glicoproteína spike, que é então relatada como sendo suportada por ligações dissulfeto. A ligação então desencadeia a proteólise processada pela protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2), furina e talvez outras proteases, levando à fusão das membranas viral e celular e, assim, à penetração nas células-alvo. O sequestro da maquinaria celular permite a multiplicação viral.

O COVID-19 é uma doença que tem múltiplas facetas, incluindo tempestade de citocinas, tromboembolismo e insuficiência renal, mas os investigadores acreditam que as secreções mucinosas no pulmão são de grande importância para o resultado. Os primeiros relatos de patologia pulmonar incluíam exsudato fibromixoide celular, exsudato proteináceo, exsudato fibroso luminal maciço e bronquite traqueal mucóide grave. As autópsias em uma coorte de casos fatais do norte da Itália mostraram que a 'lumina muitas vezes continha material mucóide denso. Existem muitas alterações patológicas nos pulmões e elas evoluem com o tempo. A doença precoce é caracterizada por capilarite exsudativa neutrofílica com trombose. Alterações tardias que ocorrem em média a partir do dia 10 incluem dano alveolar difuso, trombose intravascular, infecção, coagulopatia intravascular disseminada (DIC) e proliferação de fibroblastos intra-alveolares posteriores. A broncoscopia foi realizada para hipóxia aguda devido ao colapso pulmonar em um paciente com COVID-19, revelando um tampão mucoso espesso. Vários outros relatos de achados semelhantes em broncoscopias foram descritos, nos quais a terapia mucolítica e a sucção foram defendidas. As características do escarro em pacientes com COVID-19 grave se correlacionam com o resultado. O escarro cada vez mais pegajoso foi associado a doenças críticas e níveis consideravelmente elevados de MUC5AC no escarro em pacientes com COVID-19. Existe uma forte ligação entre a infecção viral e a produção de muco por meio de várias vias de sinalização, incluindo interleucina (IL)6, IL10 e fator de necrose tumoral (TNF), em que a tempestade de citocinas causa hipersecreção súbita de muco.

Atualmente, existem poucos agentes terapêuticos de eficácia limitada para tratar ou evitar as complicações da COVID-19. Uma empresa farmacêutica australiana desenvolveu o BromAc para o tratamento paliativo de tumores altamente mucinosos do apêndice e do pulmão. Esta droga é composta de bromelaína e acetilcisteína. Durante o desenvolvimento pré-clínico, o patrocinador descobriu que o BromAc® dissolvia e removia rapidamente a mucina do tumor, tornando-o um potente mucolítico. BromAc® em combinação tem a capacidade, conforme demonstrado em estudos pré-clínicos, de remover a estrutura protetora de mucina expressa pelo câncer, incluindo as mucinas MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC e MUC16. O patrocinador afirma que o BromAc quebra as ligações peptídicas e glicosídicas e as ligações dissulfeto no tumor produzido e na mucina respiratória. Também combina sinergicamente com uma variedade de drogas anticancerígenas e antibacterianas.

Em um estudo in vitro com células Vero e CALU-3 infectadas por SARS-CoV-2 (MOI 1 a -4) e tratadas com BromAc, verificou-se que a droga foi capaz de reduzir a capacidade do vírus de infectar células, demonstrando um potencial antiviral contra o SARS-CoV-2. Além do efeito antiviral, o BromAc é um potente mucolítico. Em estudos de laboratório realizados no Brasil, o BromAc (125ug ou 250ug/ml mais 20mg/ml de acetilcisteína) resultou na dissolução completa do escarro grave de COVID-19 em 30 minutos. BromAc também demonstrou diminuir significativamente as citocinas e quimiocinas em comparação com a acetilcisteína sozinha ou controle, especificamente aquelas importantes para a tempestade de citocinas COVID-19 CCL2, CCL3, IL-6, CXCL10. Modelos de segurança in vitro receberam BromAc nebulizado e intranasal até 500ug/20mg/ml três vezes ao dia por cinco dias, sem evidência de toxicidade.

Em oncologia, o BromAc interfere com o efeito da mucina, reduz a viabilidade das células cancerígenas e aumenta profundamente os efeitos de certos agentes quimioterápicos. MUC1, MUC2 e MUC5AC são altamente expressos em tumores gastrointestinais. Em resumo, ao investigar os efeitos do tratamento com BromAc em isoformas específicas de mucina em células de carcinoma gastrointestinal, o patrocinador observou uma diminuição significativa na expressão de MUC2 e MUC5AC em linhas celulares LS174T gastrointestinais. MUC1 e MUC5 são superexpressos e aberrantemente glicosilados na maioria dos carcinomas, explorados por células malignas para induzir transformação e tumorigenicidade. A equipe do patrocinador realizou estudos de segurança animal de escalonamento de dose com injeção repetida em três espécies diferentes de animais no peritônio com doses de bromelina de até 10mg/kg e acetilcisteína 500mg/kg. Não houve toxicidade observada. Foi demonstrado que o BromAc remove a mucina de uma variedade de tumores humanos in vivo, enquanto nenhuma das drogas funcionou sozinha. BromAc tem a capacidade, conforme demonstrado em estudos pré-clínicos, de remover a estrutura protetora da mucina expressa pelo câncer, incluindo MUC1, MUC2, MUC4, MUC5B, MUC5AC e MUC16. O mecanismo de ação do BromAc na remoção de ligações peptídicas e glicosídicas e ligações dissulfeto na mucina também foi demonstrado. Além disso, a infecção secundária em pacientes com COVID-19 também pode ser prevenida ou tratada devido ao efeito do BromAc no biofilme. O patrocinador descreveu a eficácia em tubos endotraqueais usados ​​na dissolução de biofilme via nebulização de BromAc, além de extenso trabalho de laboratório em biofilmes estabelecidos de pseudomonas aeruginosa e staphylococcus aureus.

Sabe-se que a troca de oxigênio é o principal problema em pacientes com COVID-19 e a hipóxia é um dos efeitos mais graves, em que os pacientes sucumbem à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). O desenvolvimento de tampões de escarro mucinosos em indivíduos infectados com SARS-CoV-2 é variável nos estágios iniciais da doença. Além disso, 30-40% dos pacientes hospitalizados apresentam produção de expectoração e, em um estudo recente sobre patologia pulmonar em pacientes com COVID-19, testes subsequentes revelaram níveis acentuadamente aumentados de MUC1 e MUC5AC no escarro e no aspirado da traqueia.

Este estudo tem como objetivo examinar a segurança e a eficácia do BromAc nebulizado em um componente de fase I de escalonamento de dose. Também será realizado um estudo de fase I aplicando a dose segura e eficaz em pacientes com COVID-19 moderado a grave. O endpoint primário nos estudos de fase I é a segurança e tolerabilidade das doses planejadas. A hipótese é que o BromAc será tolerado pelos pacientes e resultará na depuração do muco, melhorando a oxigenação e a complacência naqueles que são ventilados.

Este é um estudo de fase I sobre a segurança do BromAc, onde 12 voluntários saudáveis ​​que estão bem e permanecem em regime ambulatorial receberão BromAc como um aerossol nebulizado no trato respiratório. BromAc é um produto que combina dois produtos existentes (bromelaína e acetilcisteína), juntamente com solução salina normal a 0,9% para ser administrado no trato respiratório por meio de administração de aerossol nebulizado através de uma máscara. O participante será avaliado quanto a sintomas e efeitos colaterais.