건강한 지원자에서 분무된 BromAc

COVID-19로 알려진 임상 증후군이 있는 SARS-CoV-2 바이러스에는 스파이크 단백질(S), RNA를 포함하는 뉴클레오캡시드 단백질(N), 막 단백질(M) 및 외피 단백질(E)이 있습니다. 스파이크 단백질은 비인두 및 폐 조직의 ACE2 수용체를 통해 바이러스 게놈의 인간 폐 세포로의 내재화를 시작하는 역할을 하며, 외부 표면에서 돌출되고 여러 아미노산과 당단백질로 구성됩니다. 단백질(S, N, M & E)의 무결성은 바이러스 기능에 필수적이며 이들 사이의 이황화 결합의 형성은 단백질의 성능에 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었습니다. 결합 후 절단 부위는 스파이크 당단백질을 분할하는 것으로 보고되었으며, 이는 이황화 결합으로 지지되는 것으로 보고되었습니다. 그런 다음 결합은 transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2), furin 및 아마도 다른 프로테아제에 의해 처리되는 단백질 분해를 유발하여 바이러스 및 세포막의 융합을 유도하여 표적 세포 침투를 유도합니다. 세포 기계의 하이재킹은 바이러스 증식을 허용합니다.

COVID-19는 사이토카인 폭풍, 혈전색전증 및 신장 손상을 포함한 여러 측면을 가진 질병이지만 조사관은 폐의 점액 분비물이 결과에 매우 중요하다고 믿고 있습니다. 폐 병리학의 초기 보고에는 세포성 섬유점액성 삼출물, 단백질성 삼출물, 다량의 내강 섬유성 삼출물 및 심한 점액성 기관지염이 포함되었습니다. 이탈리아 북부에서 발생한 사망 사례 집단에 대한 부검 결과 '루미나에는 종종 조밀한 점액성 물질이 포함되어 있는 것으로 나타났습니다. 폐에는 많은 병리학적 변화가 있으며 이는 시간이 지남에 따라 진화합니다. 조기 질병은 혈전증을 동반한 호중구 삼출성 모세관염을 특징으로 합니다. 평균 10일부터 발생하는 후기 변화에는 미만성 폐포 손상, 혈관내 혈전증, 감염, 파종성 혈관내 응고병증(DIC) 및 이후 폐포내 섬유아세포 증식이 포함됩니다. COVID-19 환자의 폐 허탈로 인한 급성 저산소증에 대해 기관지경 검사를 실시하여 두꺼운 점액 마개를 드러냈습니다. 기관지경 검사에서 점액용해 요법과 흡인이 권장되는 유사한 소견에 대한 여러 다른 보고서가 설명되었습니다. 중증 COVID-19 환자의 객담 특성은 결과와 관련이 있습니다. 점점 더 끈적거리는 가래는 심각한 질병과 관련이 있었고 COVID-19 환자의 가래에서 MUC5AC 수치가 상당히 높아졌습니다. 인터루킨(IL)6, IL10 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함하는 다중 신호 경로를 통한 바이러스 감염과 점액 생성 사이에는 강한 연관성이 있으며, 사이토카인 폭풍은 갑작스러운 점액 과다분비를 유발합니다.

현재 COVID-19의 합병증을 치료하거나 피하기 위한 제한된 효능의 치료제가 거의 없습니다. 호주의 한 제약 회사는 맹장과 폐의 고도 점액성 종양의 완화 치료를 위해 BromAc를 개발했습니다. 이 약은 브로멜라인과 아세틸시스테인으로 구성되어 있습니다. 전임상 개발 중에 후원자는 BromAc®가 종양 점액을 빠르게 용해 및 제거하여 강력한 점액 용해제를 만든다는 사실을 발견했습니다. BromAc® 조합은 전임상 연구에서 나타난 바와 같이 뮤신 MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC 및 MUC16을 포함하여 암에 의해 발현되는 뮤신 보호 프레임워크를 제거하는 능력이 있습니다. 후원자는 BromAc가 종양 생성 및 호흡기 점액에서 펩티드 및 글리코시드 연결 및 이황화 결합을 끊는 것을 가지고 있습니다. 또한 다양한 항암 및 항균 약물과 시너지 효과를 발휘합니다.

SARS-CoV-2(MOI 1 ~ -4)에 감염되고 BromAc로 처리된 Vero 및 CALU-3 세포에 대한 시험관 내 연구에서 이 약물이 세포를 감염시키는 바이러스의 능력을 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 잠재력. 항바이러스 효과 외에도 BromAc는 강력한 점액 용해제입니다. 브라질에서 수행된 실험실 연구에서 BromAc(125ug 또는 250ug/ml + 20mg/ml 아세틸시스테인)는 심각한 COVID-19 가래를 30분 이내에 완전히 용해시키는 결과를 가져왔습니다. BromAc는 또한 아세틸시스테인 단독 또는 대조군, 특히 COVID-19 사이토카인 폭풍 CCL2, CCL3, IL-6, CXCL10에 중요한 것들과 비교하여 사이토카인 및 케모카인을 상당히 하향 조절하는 것으로 나타났습니다. 체외 안전 모델은 독성의 증거 없이 5일 동안 하루에 세 번 최대 500ug/20mg/ml의 BromAc 분무 및 비강 투여를 받았습니다.

종양학에서 BromAc는 뮤신의 효과를 방해하고 암세포 생존력을 감소시키며 특정 화학요법제의 효과를 크게 향상시킵니다. MUC1, MUC2 및 MUC5AC는 위장관 종양에서 높게 발현됩니다. 요약하면, 위장 암종 세포의 특정 점액 이소형에 대한 BromAc 치료의 효과를 조사할 때 의뢰자는 위장 LS174T 세포주에서 MUC2 및 MUC5AC의 발현이 유의하게 감소하는 것을 관찰했습니다. MUC1 및 MUC5는 대부분의 암종에서 과발현되고 비정상적으로 글리코실화되며, 악성 세포에 의해 변형 및 종양 형성을 유도하기 위해 이용됩니다. 스폰서의 팀은 최대 10mg/kg의 Bromelain과 500mg/kg의 아세틸시스테인을 복막에 3가지 다른 동물 종에 반복 주입하여 동물 안전성 연구를 수행했습니다. 독성은 보이지 않았습니다. BromAc는 생체 내 다양한 ​​인간 종양에서 뮤신을 제거하는 것으로 나타났지만, 약물 중 어느 것도 단독으로 작용하지 않았습니다. BromAc는 전임상 연구에서 입증된 바와 같이 MUC1, MUC2, MUC4, MUC5B, MUC5AC 및 MUC16을 포함하여 암에 의해 발현되는 점액의 보호 구조를 제거하는 능력을 가지고 있습니다. 뮤신에서 펩타이드와 배당체 결합 및 이황화 결합을 제거하는 BromAc의 작용 메커니즘도 밝혀졌습니다. 또한 BromAc가 생물막에 미치는 영향으로 COVID-19 환자의 2차 감염도 예방하거나 치료할 수 있습니다. 스폰서는 BromAc의 분무를 통해 생물막을 용해하는 데 사용된 기관내 튜브의 효능과 녹농균 및 황색포도상구균 확립된 생물막에 대한 광범위한 실험실 작업에 대해 설명했습니다.

산소 교환은 COVID-19 환자의 주요 문제이며 저산소증은 환자가 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)에 굴복하는 가장 심각한 영향 중 하나인 것으로 알려져 있습니다. SARS-CoV-2에 감염된 개인의 점액성 가래 플러그 발달은 질병의 초기 단계에서 가변적입니다. 또한, 병원에 입원한 환자의 30~40%에서 가래 생성이 나타나며, 코로나19 환자의 폐병리학에 대한 최근 연구에서 후속 검사에서 가래 및 기관 흡인액에서 MUC1 및 MUC5AC 수치가 현저하게 증가한 것으로 나타났습니다.

이 연구는 용량 증량 단계 I 구성 요소에서 분무형 BromAc의 안전성과 효능을 조사하는 것을 목표로 합니다. 중등도에서 중증 COVID-19 환자에게 안전하고 효과적인 용량을 적용하는 1상 연구도 실시할 예정입니다. 1상 연구의 1차 종점은 계획된 용량의 안전성과 내약성입니다. 가설은 환자가 BromAc를 견딜 수 있고 점액 제거를 유발하여 환기되는 환자의 산소화 및 순응도를 개선한다는 것입니다.

이것은 BromAc의 안전성에 대한 1상 연구로서, 건강하고 외래 환자 환경에 남아 있는 12명의 건강한 지원자가 BromAc를 분무식 에어로졸 형태로 호흡기관에 투여하게 됩니다. BromAc는 기존의 두 가지 제품(Bromelain 및 Acetylcysteine)과 0.9% 생리 식염수를 결합하여 마스크를 통해 분무식 에어로졸 전달을 통해 호흡기로 전달되는 제품입니다. 참가자는 증상 및 부작용에 대해 평가됩니다.